参松养心胶囊联合美托洛尔治疗老年冠心病心律失常的Meta分析

2019-11-04王凤媛黄从新

医学研究杂志 2019年9期

王凤媛黄从新

近年来，心血管疾病的病死率一直居于首位，患病率及病死率也处于持续上升的趋势[1]。在心血管疾病中，高血压、冠心病、心律失常三大疾病占有很高的比例。由于冠心病好发于老年人群，且会引起心律失常、心乳头肌坏死、梗死后综合征等一系列并发症，所以我国居民冠心病的病死率不断增加。其中，心律失常可发生在冠心病的任何阶段，是影响患者预后和增加病死率的重要因素之一[2, 3]。因此，对冠心病患者进行抗心律失常治疗尤为重要。但是，长期服用抗心律失常药物给患者带来许多不良反应，例如，不同程度的肝肾损害、胃肠道疾病、甲状腺功能降低以及可能引起其他类型心律失常的发生等，这些不良反应会损伤患者其他脏器功能[4]。近年来有研究发现参松养心胶囊(一种成分明确的中成药)具有强心、扩冠、心肌再灌注的良好药效以及抗心律失常疗效，并且不良反应小、价格成本低廉。胡昊等[5]研究表明，参松养心胶囊有明显的抗心律失常作用并且效果较部分西药显著，就此参松养心胶囊联合美托洛尔为治疗心律失常开辟新的方向，为评估此用药方案的有效性及药物的不良反应，笔者对参松养心胶囊联合美托洛尔治疗老年冠心病心律失常进行Meta分析。

对象与方法

1.检索策略:计算机检索Cochrane图书馆、MEDLINE、EMbase、PubMed、维普、万方和中国知网，收集2018年10月前公开发表的相关文献。中文检索词包括：参松养心胶囊、美托洛尔、冠心病、心律失常、室性期前收缩、房性期前收缩、心房颤动。英文检索词：shensongyangxin granule、metoprolol、coronary heart disease、arrhythmia、ventricular premature beat、atrial premature beats、atrial fibrillation。

2.纳入标准：①研究类型：参松养心胶囊联合美托洛尔与单用美托洛尔治疗老年冠心病心律失常的RCT(随机对照试验)；②研究对象：明确诊断为冠心病心律失常的老年患者(年龄均>60岁)，比较两组患者的性别、病程等资料，基线差异无统计学意义；③分组方法：随机分组；④干预措施：在常规治疗基础上，对照组给予美托洛尔，联合用药组给予参松养心胶囊与美托洛尔，随访时间不小于4周;⑤结局指标：以临床总有效率为主要指标，次要指标可包含心律失常的次数、心肌缺血的次数和总时间、BNP水平、不良反应等。

3.排除标准：①重复发表；②非随机对照实验；③未提供充分的数据；④年龄不符合要求；⑤样本量<20。

4.研究提取和质量评价：根据纳排标准，由研究员独立对查阅所得文献进行评估及交叉核对，剔除不符合的文献。质量评价：采用Cochrane风险偏倚评估工具，偏倚风险分为选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚及其他偏倚，风险评价分为高风险、低风险及风险不确定。

5.统计学方法：使用RevMan5.3软件(Cochrane协作网提供)进行Meta分析。异质性分析(卡方检验)：若P≥0.1，I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性小，采用固定效应模型；否则采用随机效应模型。若存在很大异质性，进行亚组分析。分析指标为二分类变量时采用比值比(OR)，连续性变量时用均数差(MD)或标准均数差(SMD)，各效应量均给出95%可信区间(CI)。同时,采用漏斗图分析判断是否存在发表偏倚。

结果

1.纳入研究文献一般情况:根据关键词共检出文献490篇，剔重后快速浏览文题和摘要进行初筛。仔细阅读全文后，排除受试者年龄小于60岁及检测指标明显不一致的文献，最终纳入合格文献有12篇，文献筛选流程见图1。纳入研究基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

2.临床总有效率:12项研究均报道联合用药对临床症状的改善情况，n=1044，各研究间无异质性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型分析。结果显示联合用药组治疗老年冠心病心律失常的临床总有效率高于对照组(OR=4.07,95%CI:2.83～5.85)，差异有统计学意义(P=0.000),详见图2。

表1 纳入研究的基本信息

T.联合用药组;C.对照组；干预措施：S.参松养心胶囊；M.美托洛尔；结局指标：①临床总疗效；②心肌缺血次数；③心肌缺血总时间；④BNP水平检测；⑤不良反应；⑥房性期前收缩次数；⑦室性期前收缩次数；⑧房室交界性期前收缩次数；⑨短暂性心房颤动

图2 临床总有效率比较

3.心肌缺血次数及总时间

(1)心肌缺血次数：共5个研究报道联合用药组与对照组改善心肌缺血的情况，n=458，各研究间存在很大异质性(P=0.000，I2=91%)，采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果为MD=-3.37,95%CI(-3.72～-3.01)，差异有统计学意义(P=0.000)，结果显示联合用药组改善老年冠心病心肌缺血次数较对照组效果显著，详见图3。由于5项研究之间存在很大的异质性，但是纳入心肌缺血次数指标的文献数量较少，无法进行亚组分析。

图3 心肌缺血次数比较

(2)心肌缺血总时间：共6个研究报道联合用药组和对照组改善心肌缺血时间的情况，n=538，各研究间存在很大异质性(P=0.000，I2=89%)，采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果为MD=-5.55,95%CI：-6.95～-4.14，差异有统计学意义(P=0.000)，提示联合用药组改善老年冠心病心肌缺血总时间较对照组效果显著，详见图4。根据明显异质性进行回顾性研究，发现6项研究中存在方法学的差异，其中2项监测心肌缺血总时间的方法未说明，而其余4项使用24h动态心电图监测，因此，根据监测心肌缺血方法的差异进行亚组分析(采用固定效应模型)，发现两个亚组分不存在有异质性(4项研究组P=0.62，I2=0%，2项研究组P=0.81，I2=0%)。

图4 心肌缺血总时间比较

4.BNP水平:共7个研究报道联合用药组和对照组改善患者BNP水平的情况，n=670，分析结果(随机效应模型)为MD=-56.78,95%CI：-67.24～-46.33，差异有统计学意义(P=0.000)，结果显示联合用药组降低BNP水平优于对照组，详见图5。但是研究之间存在异质性(P=0.001，I2=74%)，通过回顾性分析，发现其中一项研究美托洛尔使用剂量远高于其他研究用药剂量，根据美托洛尔的用药剂量的差异进行亚组分析(固定效应模型)，发现其余6项研究Meta分析结果显示(P=0.91，I2=0%)，提示6项研究无异质性。

图5 BNP水平的比较

5.心律失常期前收缩发生次数

(1)室性期前收缩发生次数：4项研究报道联合用药组和对照组改善患者室性期前收缩的情况，n=384，各研究间存在很大的异质性(P=0.000，I2=100%)，采用随机效应模型分析。分析结果为MD=-790.52,95%CI：-1860.48～279.43，差异无统计学意义(P>0.05)，详见图6。

图6 室性期前收缩次数比较

(2)房性期前收缩发生次数：共3项研究报道联合用药组和对照组改善房性期前收缩的情况，n=314，各研究间无异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型。分析结果为MD=-498.45,95%CI：-504.23～-492.68，差异有统计学意义(P=0.000)，联合用药组减少老年冠心病房性期前收缩次数优于对照组，详见图7。

图7 房性期前收缩次数比较

(3)房室交界性期前收缩次数：共3项报道联合用药组和对照组改善房室交界性期前收缩的情况，n=314，各研究间无异质性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效应模型。分析结果为MD=-74.65,95%CI：-78.56～-70.75，差异有统计学意义(P=0.000)，联合用药组减少老年冠心病房室交界性期前收缩次数优于对照组，详见图8。

图8 房室交界性期前收缩次数比较

6.短暂性心房颤动发生次数:共有3项研究报道治疗组和对照组治疗后改善短暂性心房颤动的情况，n=314，各研究间无异质性(P=0.23，I2=32%)，采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示，MD=-48.57,95%CI：-50.56～-46.58，差异有统计学意义(P=0.000)，联合用药组减少心房颤动发生次数优于对照组，详见图9。

图9 短暂性心房颤动发生次数比较

7.不良反应发生率

(1)总体情况：共5项研究报道单用美托洛尔和联合用药后的不良反应，两组均有低血压、窦性心动过缓、厌食、头晕乏力、胃肠道反应等不良反应，先对药物引起总的不良反应进行Meta分析，n=436，各研究间无统计学异质性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型。分析结果为MD=0.59,95%CI：0.30～1.14，差异无统计学意义(P=0.11)，联合用药组没有增加或者降低药物的不良反应，详见图10。

图10 不良反应的比较

(2)引起低血压不良反应的发生次数：共4项研究纳入Meta分析，n=386，各研究间无异质性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型。OR=0.43,95%CI:0.13～1.41，提示两组用药引起患者低血压不良反应的比较,差异无统计学意义(P=0.16)，详见图11。

图11 不良反应低血压发生次数的比较

(3)引起厌食不良反应的发生次数:共4项研究纳入Meta分析，n=386，各研究间无异质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型。分析结果为OR=2.00,95%CI：0.49～8.13，两组用药引起患者厌食的比较，差异无统计学意义(P=0.33)，详见图12。

图12 不良反应厌食发生次数的比较

8.研究质量评估：所有的试验都提到了“随机化”，但只有4个试验报告了序列生成的详细方法(3项随机数表和一项病床号)。漏斗图分析见图13、图14，分配隐藏及施盲等情况没有文献提到，详见图15、图16。

讨论

抗心律失常药物在临床上分为4类：心律平、利多卡因等Ⅰ类药物是快钠通道阻滞剂，容易引起视觉、神经系统及其他类型心律失常等不良反应，临床上应用较少；美托洛尔等Ⅱ类药物是β受体阻滞剂,是临床上最常用的抗心律失常药物；胺碘酮等Ⅲ类药物是钾通道抑制剂，但是胺碘酮可引起严重的心外毒性肺纤维化；维拉帕米等Ⅳ类药物是慢钙通道抑制剂，偶有肝毒性并不能与地高辛等药物联合使用[19]。虽然美托洛尔是常用的抗心律失常药物，但是对心率较慢、心力衰竭、血压较低的患者不能使用，对于Ⅱ度以上的房室传导阻滞患者禁用。近期研究显示参松养心胶囊具有抗心律失常疗效,其机制与抑制心肌重构、抗心肌纤维化、调控心肌电生理、改善心脏自主神经功能、改善心脏前后负荷等密切相关。本研究表明，联合用药可明显提高临床总有效率，减少心律失常发作次数及降低患者BNP水平等，且不增加药物的不良反应，但是对室性期前收缩次数的改善尚不能明确，需要更大的样本进行分析[5]。由于本研究所纳入研究的疾病状态、药物剂量及制药公司不完全统一，在一定程度上影响结局指标，而且纳入文献的均未指出具体盲法、分配隐藏和随访丢失等情况，直接影响到系统评价的可靠性，故尚需更多多中心、双盲、双模拟RCT进一步论证，为临床提供更可靠的依据。综上所述，参松养心胶囊联合美托洛尔治疗老年冠心病心律失常效果更显著，且不会增加药物不良反应，但对于是否需要终生用药及能否降低药物不良反应需要进一步研究。