重视药物性肝损伤的临床研究

陈国凤 纪 冬

近20多年来，由于我国人民生活水平提高、卫生条件改善，以及疫苗接种、乙肝母婴阻断等工作成效显著，各种病毒性肝炎的感染率及发生率已经呈明显下降趋势，同时随着大量新药上市，药物性肝损害在肝病中所占比例有明f显升高倾向，必须引起足够重视。

一、药物性肝损伤的发病概况

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)临床表现没有特异性，诊断是排他性的，难以确诊，因此其发生率容易被低估。Shen等研究表明，中国大陆DILI发生率为每年23.8/10万，该数据是根据全国66个研究中心住院的DILI患者人数推算出来的，笔者认为实际DILI发生率应该高于该数值。住院肝病患者中DILI的占比呈上升趋势，付懿铭等[2]回顾性研究分析了2007～2016年10年间共21382例住院患者经肝活检证实诊断DILI的病例，结果显示DILI的占比从7.4%(110/1493)升高到21.4% (413/1927)，详见图1，10年间上升近3倍，成为第二大致肝病因素(表1)。多个研究均提示在我国中药是引起DILI 的主要原因[1～4]。

图1 2007～2016年21382例住院患者肝病构成谱

对急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)的病因学研究表明，DILI是美国、欧洲和日本ALF的主要致病原因。美国约11%的ALF是特异质型DILI引起的，而传统的膳食补充剂是亚洲DILI的主要致病因子。

表1 21382例住院肝病患者的病因构成

我国医药相关人员和公众对药物安全问题和DILI的认知不足，传统中药(traditional Chinese medicine, TCM)、天然药(natural medicine, NM)、保健品(health products, HP)、膳食补充剂(dietary supplement, DS)等应用较为随意， DILI发生率有逐年升高趋势[5～7]。

二、药物性肝损伤的诊断

1.DILI定义：由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、TCM、NM、HP、DS及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

2.DILI诊断：患者有用药史，出现肝损害，并且二者是因果关系，是诊断DILI的基础。同时需要排除其他原因导致的肝损伤，包括病毒、酒精、自身免疫、遗传和代谢性疾病、血吸虫、胆结石、肝脏血液循环障碍等导致的肝损伤。RUCAM(Roussel Uclaf causality assessment method)量化评分系统(表2)根据药物与肝损伤的因果关系评分，并按评分结果将DILI诊断的可能性分为5级[8]:>8分：极可能(highly probable); 6～8分很可能(probable);3～5分可能(possible);1～2分不太可能(unlikely);≤0分可排除(excluded)。

表2 RUCAM简化评分系统

RUCAM量表目前虽然广泛应用，但还不能完全准确诊断DILI，尤其是在用药史不详时，需要肝组织活检病理进行确诊。藤光菊等[2]报道的418例药物性肝损伤患者中有186例(44.5%)是经肝病理活检明确诊断。我国2015年DILI指南也推荐使用RUCAM进行评分诊断。下列情况时均应使用RUCAM量表进行评分：①ALT≥5ULN；②ALT≥3ULN，伴TBIil≥2ULN或INR>1.5；③ALT≥3ULN，继续用药期间ALT持续不降(≥1周)；④ALT≥3ULN，伴有乏力、纳减等症状，和(或)伴有外周血嗜酸性粒细胞计数>5%[9]。病理诊断虽然有助于明确诊断，其操作相对简单，安全性较好，但是毕竟是有创操作，而且有出血风险，需要患者知情同意，患者接受度不高。因此耐心、细致询问病史，尤其是用药史对于临床诊断DILI是非常重要的，有些患者服用非处方药、保健品、偏方等非常随意，医生询问病史时很多患者坚决否认用药史，但肝穿刺病理报告提示为药物性肝损伤后，再反复询问用药情况，往往能提供有诊断价值的用药信息，因此，有经验、负责任的医生对药物性肝损伤诊断率更高、结果更可靠。肝组织病理活检对确诊至关重要。

3.DILI临床分型:临床常用的分型模式是按照损伤靶细胞类型进行分型，传统分型方法将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，近年来发现肝小静脉闭塞病(hepaatic veno-occlusive disease，HVOD)是独立于以上3种类型的疾病，临床上进展迅速，可很快出现门静脉高压、腹腔积液等表现，因此命名为第4种DILI，为肝血管损伤型。

肝细胞损伤型DILI的临床及病理特征与病毒性肝炎相似，ALT≥3ULN，且R≥5; 胆汁淤积型DILI临床表现为黄疸、皮肤瘙痒，血清中梗阻酶升高，病理表现为毛细胆管型胆汁淤积，AKP≥2ULN，且R≤2；混合型DILI的临床和病理表现介于以上两种类型之间，ALT≥3×ULN，AKP≥2×ULN，且2

大多数DILI临床表现为急性过程，停药1～2个月可以恢复正常，少数患者(约占10%～15%)肝损伤严重，可进展为肝衰竭，需要肝移植挽救生命。亦有部分患者病情迁延不愈，病程超过6个月，临床诊断为慢性DILI。2019年EASL药物性肝损伤指南指出，如果DILI发病1个月后，TBIL和ALP仍持续性升高，应作为慢性DILI的标志。大多数慢性DILI临床表现不典型，肝功能正常轻度损伤，但肝纤维化持续进展，容易漏诊误诊，而且在病程中常存在多次、多种药物叠加反复DILI，延误诊断治疗造成病情加重，发展成肝硬化或慢性肝衰竭。国外报道胆汁淤积型或混合型DILI更易发展为慢性DILI[12]。

三、药物性肝损伤发病因素及致病机制

全球已知1100多种上市药物具有潜在肝毒性，在我国中草药占DILI的第一位，其次为抗微生物药物(抗结核、抗生素等)、非甾体类抗炎药物及膳食补充剂等，近年来用于治疗多种恶性肿瘤的免疫检查点抑制剂可诱导免疫相关的肝损害，CTLA-4抑制剂(ipilimumab)比肝毒性更大，且二者联合治疗具有更大的风险。我国已批准PD-1/PD-L1抑制剂上市，随着临床应用病例数的增加，由该类药物导致的DILI必然呈增多趋势，临床医生应该提高防范意识。

DILI临床表现多种多样，不同药物可导致相同类型DILI，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，某些药物单独使用是安全的或者只是轻微肝损伤，但与其他药物联合使用则发生药物-药物相互作用，可能导致严重肝损伤甚至肝衰竭。DILI发病机制复杂，主要分为直接肝毒性及特异质肝毒性、线粒体损伤、炎性反应等，也可以是多重损伤综合作用的结果[13～15]。

1.直接肝毒性：是药物本身或其代谢产物直接导致肝损伤，也称固有型损伤。药物的直接肝毒性导致的DILI病情严重程度与用药剂量呈正相关，潜伏期短、首次用药后最短5天就可以有纳差、恶心、尿黄等肝炎表现，药物说明书中应该有肝损伤发生率相关提示，因此具有可预测性，也可以用动物模型模拟。应用DILI发生率较高的药物应该按说明书提示定期检测肝功能。很多家庭常备的非甾体类抗炎药，如对乙酰氨基酚(paracetamol)就是直接肝损伤药物，正常剂量服用是比较安全的，但长期、大量服用时，产生过多的肝脏毒性物质N-乙酰苯醌亚胺，超过了肝脏的解毒能力，与肝细胞大分子结合，造成肝细胞坏死，严重者可导致肝衰竭。

2.特异质肝毒性：特异质型DILI是特异免疫反应相关的肝损伤，也称间接性肝损伤。其临床表现多样化，与用药剂量、时间关系不明确，具有不可预测性，动物实验难以复制。抗微生物药物阿莫西林/克拉维酸、异烟肼、环丙沙星等，抗肿瘤靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)等可引起特异质型DILI[16～20]。随着药物分子生物学研究深入，某些致病机制不详的DILI也有了分子水平的新发现。比如近年来对中药何首乌导致肝损伤的病例报告增多，但其发病机制不清楚。Li等采用完整证据链法研究，证明何首乌导致DILI与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关，是由于HLA-B*35:01基因多态性决定的，人群中可引起DILI的仅占少数，是特异质反应型。今后有望通过基因多态性的常规检测，预测何首乌的特异质性DILI。特异质DILI是导致肝衰竭的重要原因，希望有更多的遗传易感性、HLA基因多态性研究，使得特异质DILI也可以准确预测，真正达到精准治疗。

3.线粒体损伤和炎性反应：机体细胞能量代谢所需要的能量主要是由线粒体提供的，大剂量的对乙酰氨基酚及其代谢产物N-乙酰苯醌亚胺可以抑制线粒体ATP酶活性，降低肝脏线粒体酶流动性，从而引起肝损伤。Lucena等研究发现，SOD2和GPX1的基因多态性与DILI发生相关，携带SOD2 Ala/Ala和GPX1 Leu/Leu基因者更易患胆汁淤积型/混合型DILI。Antoniades等研究发现对乙酰氨基酚浓度过高时，肝细胞自噬功能明显下降，分泌型白细胞蛋白酶抑制剂通过调节单核细胞、巨噬细胞功能，成为急性药物性肝衰竭发生过程中的关键炎性介质。

4.多种因素协同作用：近年来由于耐药结核菌越来越多，治疗结核病常通常是三、四种抗结核药物联合使用，明显增加了DILI发生的风险。如果患者有肝脏基础疾病，将会使DILI发生率进一步升高。雷建平等报道，有肝脏基础疾病者，抗结核治疗过程中DILI发生率远高于无基础肝病者(40.4% vs 12.3%)；有慢性HBV感染者DILI发生率高达58.5%。细胞色素P450酶CYP2E1基因c1/c1型是诱导抗结核药发生DILI的危险因素，且合并慢速乙酰化的氮乙酰转移酶2基因型时DILI的发生率更高[21]。

四、药物性肝损伤的治疗和预后

大多数DILI呈急性肝损伤病程，及时停用引起肝损伤的药物肝功能可很快恢复，预后良好。少数肝细胞损伤为主的特异质型药物肝损伤患者病情进展快，可发生急性肝衰竭，需要肝移植挽救生命。慢性DILI患者，由于临床表现隐匿，病程中可重叠多次肝损伤最终导致疾病进展为失代偿期肝硬化。

DILI缺乏特效治疗。乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是美国食品药品监督管理局(FDA)、美国肝病学会(AASLD)、美国胃肠病学会(ACG)唯一推荐的治疗对乙酰氨基酚、毒蕈类中毒的解毒药物，在病程早期使用有较好效果。我国2015年版《药物性肝损伤诊治指南》建议甘草酸制剂、双环醇、水飞蓟素、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等可以根据药物使用说明书适应证使用，但不推荐两种以上保肝抗炎药物联合使用。

糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，仅建议用于超敏或自身免疫征象明显的药物性肝损伤，且病情好转后应尽早停药[9,22]。

综上所述，大多数DILI是可防可治的。首先应加强DILI的预防,加大对DILI的监管力度，提高对DILI的认识，扭转公众对保健品、食品添加剂、中草药无毒、无不良反应的错误认识。其次，加强临床用药安全的培训，做到早发现、早诊断、早治疗。同时，应建立临床与基础科研合作机制，对DILI的生物学标记、药物易感基因、临床治疗方案等进行研究，相信在不久的将来，将取得更多适用于指导安全用药的新成果，使得DILI的发生率更低，治疗效果更好[23，24]。