阿立哌唑联合多奈哌齐对精神分裂症患者炎性因子及认知的影响*

王科平，邢文静，韩宇扬

1．河北省张家口市传染病医院 检验科(张家口075000)；2．河北省张家口市第五医院 内儿科(张家口 075000)

精神分裂症是精神科临床常见的重性精神病，多发于青壮年，临床表现各异，严重影响患者及家属正常生活[1]。研究[2]表明，在精神分裂症病程急性期，患者血清白细胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、转换生长因子-β1(conversion growth factor-β1，TGF-β1)等多种炎性因子水平明显上升，经抗精神病药物治疗后，精神症状相应减轻，而此时机体炎症反应亦逐渐降低；据此认为炎性因子可能参与精神分裂症的发病过程。有研究[3]报道，精神分裂症患者阳性与阴性症状量表(level of positive and negative symptoms of schizophrenia，PANSS)评分与血清炎性因子呈正相关。本研究观察精神分裂症患者使用阿立哌唑联合多奈哌齐治疗后的炎性因子及认知功能变化，旨在为临床合理用药提供更充分的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取河北省张家口市传染病医院2017年2月至2018年1月收治的精神分裂症患者90例，随机分为观察组和对照组各45例。纳入标准：参照《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》中相关诊断标准[4]；PANSS评分>60分；近1个月内未进行抗精神病药物治疗；患者及家属知情并签署同意书。排除标准：重要脏器合并严重疾病、急慢性疾病、先天性神经或脑部疾病、内分泌疾病、感染性疾病等；长期嗜药、嗜酒及接受精神类药物治疗者；资料不全病例。两组患者性别、年龄、病程、学历等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

对照组口服阿立哌唑片(上海上药中西制药，国药准字H20041507) 15 mg/次，1次/d，观察组在上述治疗基础上联合盐酸多奈哌齐[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20050978]7.5 mg/次，1次/d。 两组均以服药4周为1个疗程，连续治疗6疗程， 治疗期间停服其他抗精神病药物。

1.3 观察指标

分别抽取两组治疗前后晨起空腹外周静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附法(enzyme association immunoadsorption，ELISA)测定IL-1β、IL-6、TGF-β1，由博士德生物工程有限公司(武汉)提供检测试剂盒；测定神经元特异性烯醇化酶(neuronal specific enolase，NSE)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)、S100B蛋白(S100B protein，S100B)，试剂盒购自领潮生物科技有限公司(上海)。治疗前后精神症状严重程度采用PANSS评分系统进行评估[5]；采用韦氏成人智力量表(Webster′s adult intelligence scale，WAIS)评估认知功能[6]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行分析处理，定性资料采用2检验，等级资料采用Wilcoxon 秩和检验。定量资料采用t检验和配对t检验，以表示，检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 炎性因子比较

两组患者治疗前TGF-β1、IL-1β、IL-6差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后后TGF-β1、IL-1β、IL-6低于同组治疗前(P<0.05)；治疗后观察组TGF-β1、 IL-1β、IL-6低于同期对照组(P<0.05)(表2)。

表2 炎性因子比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.2 神经细胞因子比较

两组患者治疗前NSE、MBP、S100B比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后NSE、MBP、S100B低于同组治疗前(P<0.05)；治疗后观察组NSE、MBP、S100B低于同期对照组(P<0.05)(表3)。

2.3 认知功能比较

两组患者治疗前PANSS评分、WAIS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后PANSS评分低于同组治疗前，WAIS评分高于同组治疗前(P<0.05)；治疗后观察组PANSS评分低于同期对照组，WAIS评分高于同期对照组(P<0.05)(表4)。

表3 神经细胞因子比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

表4 认知功能比较(分,

注：与同组治疗前比较,*P<0.05

3 讨论

阿立哌唑是临床常用抗精神病药物，具有双向调节多巴胺(DA)能神经系统作用，对D2和5羟色胺1A(5-HT1A)部分激动，对5羟色胺2A (5-HT2A)完全拮抗，能有效改善患者阳性症状，对阴性症状及认知功能仍存在局限性[7]。目前临床上常用的抗精神病药，包括非典型抗精神病药物，均对精神分裂症患者认知功能缺陷无明显改善作用；而认识功能损害又是精神分裂症患者最主要的损害之一，其损害程度是患者能否回归社会的重要参考因素。且国外已有研究[8]将促智药物应用于改善精神分裂症患者认知功能障碍的治疗中，并取得良好效果。多奈哌齐为可逆性乙酰胆碱酯酶(reversible acetylcholinesterase，AchE)抑制剂，能够调节机体神经递质水平，增加受体部位的乙酰胆碱(Ach)含量，有效改善精神分裂症患者认知功能[9]。有研究[10]报道，阿立哌唑联合多奈哌齐具有调节精神分裂症患者血清炎性因子水平作用，并可抑制AchE活性，减少Ach分解，降低DA水平，缓解阳性及阴性症状，改善认知功能。本研究治疗后观察组PANSS评分低于同期对照组，WAIS评分高于同期对照组(P<0.05)，说明阿立哌唑联合多奈哌齐能够很好地改善精神分裂症患者精神症状，改善认知功能。

研究[11]发现，精神分裂症患者都存在不同程度的脑损伤现象，表现为神经元细胞膜完整性破坏、神经髓鞘脱失、神经元坏死及血脑屏障被破坏。NSE、MBP、S100B是评估继发性脑损伤的常用指标，当中枢神经元受损时，包膜完整性破坏，NSE、MBP、S100B会从受损神经元内漏入脑脊液中，经血脑屏障入血，因此认为其血清水平变化可间接反映中枢神经受损情况，是反映脑损伤的敏感性指标[12]。有研究[13]报道，阿立哌唑能够降低精神分裂症患者血清NSE、MBP、S100B水平，改善患者阳性和阴性症状，有效改善患者认知功能。本研究治疗后观察组NSE、MBP、S100B低于同期对照组(P<0.05)，说明阿立哌唑联合多奈哌齐对精神分裂症患者阳性和阴性症状的改善效果显著，机制可能与其有效降低NSE、MBP、S100B水平及减轻神经系统损伤相关。

最新研究[14]显示，炎症和免疫在该病发病过程中起重要作用，且临床经抗精神病药物治疗后的患者血清中多种炎性因子水平存在变化。TGF-β1是细胞生长的多功能调节剂，在细胞生长、程序性细胞死亡等方面发挥重要作用，并具有抑制和刺激的双重功能，影响星形胶质细胞产生神经黏附因子L1(L1CAM)，降低幼稚星形胶质细胞黏附分子N-CAM的表达，介导胶质细胞与神经元之间的相互作用，影响轴突形成及神经元转移，参与神经系统发育及组织修复过程，而大量神经元的破坏和丢失被认为是引起认知功能障碍的重要原因之一[15]。有研究[1]采用阿立哌唑治疗慢性精神分裂症，服药4周后，血清TGF-β1水平显著低于治疗前。精神分裂症患者存在神经递质及神经内分泌异常，可能与脑内某些部位DA系统与5-羟色胺(5-HT)系统之间平衡有关，而IL-6参与自身免疫作用于中枢神经细胞，导致大脑功能紊乱，影响成年后的中枢神经细胞功能，参与神经递质的调节，可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起皮质酮和促肾上腺皮质激素释放，增强海马和额叶前部皮层DA、5-HT活性，激活星形细胞和小神经胶质细胞，反馈促进相关细胞因子生成，从而与精神分裂症的发病密切相关[16]。IL-1β主要产生于树突细胞及单核-巨噬细胞，具有较强的促进小胶质细胞及星形胶质细胞的增殖效应，影响小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，增加单核细胞和NK细胞活性，诱导其他细胞产生IL-6、IL-8、TGF-β1等细胞因子的合成，影响中枢神经递质的合成及代谢，因此IL-1β可能作为神经递质而介导神经元、胶质细胞与胶质细胞、神经元与胶质细胞的信息传递过程[17]。有研究[18]表明，被升高的IL-1β激活的胶质细胞可释放白细胞介素-2(IL-2)，增加海马DA能的活性，参与精神障碍的发生，提示精神分裂症患者存在免疫激活，外周血中升高的IL-1β进入中枢神经系统，作用于神经元和神经胶质细胞，参与精神分裂症的发生。本研究显示，治疗后观察组IL-1β、IL-6、TGF-β1低于同期对照组(P<0.05)，提示两药联合应用可降低精神分裂症患者血清炎性因子水平，进而达到抑制病情发展的治疗目的。

综上所述，精神分裂症患者应用阿立哌唑联合多奈哌齐治疗，可降低患者血清炎性因子水平，缓解并改善患者神经系统损伤及认知功能，抑制病情发展。