沙格列汀联合二甲双胍对新诊断2型糖尿病患者血清炎症因子及胰岛β细胞功能的影响分析

(河南理工大学第一附属医院 河南焦作市第二人民医院内分泌科，河南 焦作454000)

糖尿病及其并发症是影响人类健康和生存的主要杀手，其发病率和死亡率有逐年升高的趋势[1-2]。糖尿病患者主要表现为血糖水平异常升高和胰岛β细胞功能异常，发病过程与环境、遗传、饮食密切相关[3]。二甲双胍能够抑制肠壁细胞对糖分的摄取、降低肝脏、肾脏的糖异生作用，提高外周组织对葡萄糖的利用度进而达到降低血糖的作用[4]。沙格列汀为二肽基肽酶抑制剂，通过选择性抑制二肽基肽酶、提高内源性胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽水平发挥调节血糖的作用[5]。本研究分析沙格列汀联合二甲双胍对新诊断2型糖尿病患者血清炎症因子及胰岛β细胞功能的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以本院2018年1月至2019年1月收治的新诊断2型糖尿病患者为研究对象。纳入标准：所有患者均符合糖尿病诊断标准(1999年WHO诊断标准)，即空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/ L；排除标准：肾功能异常患者(男性肾小球滤过率>137.5 mL/min或女性>123.8 mL/min患者)；明显的肝功能异常或器质性病变患者；并发恶性肿瘤患者；妊娠期或哺乳期患者；凝血功能障碍或血液系统疾病患者。80例患者按不同的治疗方法均分为两组。对照组中男22例，女18例，年龄46～77岁，平均62.1±11.7岁，病程1～2年，平均1.2±0.7年；观察组中男23例，女17例，年龄46～78岁，平均62.4±11.5岁，病程1～2年，平均1.2±0.6年。两组研究对象在性别比例、平均年龄、病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究中所有患者均知情同意并符合医院伦理委员会要求。

1.2 治疗方法

对照组患者给予二甲双胍片(格华止，0.5 g/次，每日两次)治疗，观察组患者在对照组基础上联合沙格列汀片(安立泽，5 mg/次，每日一次)治疗。治疗过程中根据患者血糖的控制情况适当调整给药剂量。两组患者均接受治疗3个月。两组患者的饮食食谱(均食用清淡、易消化的蛋白含量高的食物确保营养均衡)及运动(均进行快走、跳舞等低运动强度但持久的有氧运动)均一致。分析两组患者的治疗效果。

1.3 观察指标

分析两组患者治疗前后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2小时血糖(PBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)，应用ELISA法测定血清肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、可溶性类肿瘤坏死因子细胞凋亡弱诱导剂(solubleTNF-likeweakinducerofapoptosis，sTWEAK)(由武汉华美生物工程有限公司提供)；胰岛素采用液相平衡竞争放射免疫分析法测定。FPG、PBG及HbA1c变化采用日立7600-030生化分析仪进行检测。胰岛β细胞功能=20×空腹胰岛素(u U/m L)/[空腹血糖(mmol/L)-3. 5]；胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment，HOMA-IR)=空腹胰岛素(uU/mL)×空腹血糖(mmol/L) ÷22.5。WHO定义胰岛素抵抗指数超过4.2为胰岛素抵抗。统计低血糖发生率及HbA1c达标率，其中低血糖定义为血糖值≤3.9 mmol/L，HbA1c≤7.0设为达标值[6]。所有操作均严格按照说明书进行。

1.4 统计分析

数据统计采用SPSS20.0统计软件完成，计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血糖控制水平变化

两组患者FBG、PBG及HbA1c水平在治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但两组患者在治疗后与治疗前比较，FBG、PBG及HbA1c水平均显著下降(P<0.05)。在接受治疗后两组患者FBG、PBG及HbA1c水平组间比较，差异存在显著性 (P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖控制水平变化

与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05(n=40)

2.2 两组患者低血糖发生率及HbA1c的达标率

两组患者治疗期间均未发现低血糖，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组HbA1c的达标率为50%(20例)，明显高于对照组HbA1c的达标率的30%(12例)(P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后炎症因子水平的变化

两组患者的TNF-a及sTWEAK水平在治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组患者在治疗后与治疗前比较，TNF-α水平显著下降而sTWEAK 明显升高(P<0.05)；观察组患者接受治疗后上述因子水平与治疗前比较变化更明显(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平的变化

与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05(n=40)

2.4 两组患者治疗前后胰岛β细胞功能水平的变化

两组患者经治疗后HOMA-IR明显降低(P<0.05)而HOMA-β明显升高(P<0.05)，且与对照组相比，观察组患者的上述指标变化更明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后β细胞功能水平的变化

与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05(n=40)

3 讨 论

随着人口老龄化的加剧，糖尿病的发病率和死亡率有逐年升高的趋势。新诊断糖尿病患者通过积极的治疗，能够有效延缓病程的进展及并发症的发生。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，在减轻体重和降低胰岛素抵抗的同时发挥降糖作用。沙格列汀为二肽基肽酶4抑制剂，能够阻断胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide1，GLP-l)降解、调节胰岛素的分泌，从而发挥控制血糖的作用。已有的证据显示二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl peptidse 4，DPP-4)在有效控制T2DM伴代谢性肥胖(MONW)患者血糖的同时，可降低其脂质率，减轻抵抗，改善患者慢性炎症状态[7]。以往的研究证实DM患者治疗过程中，沙格列汀对患者FPG、2hPG、HbA1c水平均有改善效果，同时可降低患者自身TNF-α的水平，且对患者的不良反应小[8]。在分析联合沙格列汀治疗老年糖尿病对炎症因子和单个核细胞PI3K-Akt通路的影响研究中也发现沙格列汀可以缓解外周炎症免疫反应，并显著上调外周血单核细胞的PI3K和Akt磷酸化水平，提示沙格列汀在改善外周血高血糖状态时，进一步恢复PI3K/Akt磷酸化活化水平，参与抑制炎症反应[9]。sTWEAK在免疫系统介导的组织损伤和疾病的病理生理学过程中，它的表达涉及细胞增殖，细胞凋亡，细胞因子产生，血管生成和介导的免疫损伤[10]。根据一项前瞻性病例对照研究，血清sTWEAK水平降低可用于预测T2DM。在这项研究中，与健康组相比，在T2DM组中发现较低的sTWEAK水平，表明sTWEAK浓度与T2DM之间存在联系[11]。在本项研究中，发现沙格列汀联合二甲双胍在降低血糖的同时更能抑制炎症因子。

胰岛素抵抗及β细胞功能异常是2型糖尿病的典型特征，药物治疗2型糖尿病的效果与改善胰岛素抵抗及β细胞功能的作用密切相关[12-13]。研究发现应用沙格列丁联合二甲双胍治疗老年T2DM患者,可增加胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗，有效控制患者血糖水平[14]。本研究中对照组和观察组患者经治疗后HOMA-IR水平均明显降低而HOMA-β明显升高，且与对照组患者相比，观察组患者的上述指标变化更显著，提示两者连用能更好地改善胰岛素抵抗及β细胞功能。在以后的研究中将从动物模型中对该结论进行验证，并对胰岛的病例结构变化及相关蛋白表达和定位的变化进行分析，为进一步阐明其作用机理提供参考。