替罗非班用于治疗颅内动脉瘤栓塞期间的血栓栓塞的临床疗效观察

(皖北煤电集团总医院神经外科，安徽 宿州 233004)

糖蛋白IIb/IIIa受体在生理止血和病理血栓形成中起关键作用[1]。糖蛋白IIb/IIIa受体是几种药物的靶标，包括阿昔单抗，依替巴肽和替罗非班[2-3]。支架辅助弹簧圈栓塞技术越来越多地应用于颅内宽颈、复杂动脉瘤的治疗中,为预防支架内血栓形成及继发的缺血事件发生,不同抗血小板治疗方案被应用于临床中。然而,文献报道抗血小板治疗(阿司匹林与氯吡格雷)后血小板高反应患者中有7%～40%的发生血栓栓塞事件[4]。替罗非班因其给药后起效速度快、撤药后恢复快等优点,被广泛地应用于神经介入术中[5]。但是,替罗非班是否会增加颅内出血风险、其安全性和再通率如何？这是一直争论的焦点[6-7]。因此，本次研究旨在评价替罗非班用于治疗血栓栓塞的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年3月至2018年12月，本院289例动脉瘤采用弹簧圈栓塞治疗患者，通过血管造影证实出现76例血栓栓塞，其中，动脉内使用替罗非班治疗血栓栓塞48例，其中男性31人，女性17人；平均年龄为(59.23±3.21)岁；其余28例采用口服阿司匹林治疗，其中，男性18人，女性10人，平均年龄为(57.21±3.77)岁；两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。需要溶栓的血栓栓塞定义为：血栓或顺行血流受到血栓产生的干扰，并通过血管造影术判定。血栓的位置可分为近端血栓和远端血栓。血管再通程度采用Mori分级，血管造影再通被归类为完全再通，部分再通，或溶栓后流量不变。脑CT通常在几小时后进行评估脑梗塞或出血程度。常规血管造影术进行评估术后3天内血栓消退的程度。蛛网膜下腔出血患者的临床严重程度使用Hunt和Hess量表进行分类出院时的临床结果用Modified评估成果量表评估[8-9]。

1.2 治疗方法

为了最大限度地减少栓塞引起的血栓栓塞性损伤，通过股动脉穿刺后立即静脉内注射3000 IU肝素来抗凝。在该注射之后每小时间歇性推注1000 IU肝素，以将活化的凝血时间保持在基线水平的约两倍。在手术前至少7天,未患有脑动脉瘤的患者服用阿司匹林(100 mg)和氯吡格雷(75 mg)；脑动脉瘤破裂的患者，手术后立即通过鼻胃管给予300 mg阿司匹林和氯吡格雷。

替罗非班治疗组患者，脑动脉瘤栓塞期间血栓栓塞的治疗策略包括动脉内替罗非班输注，在手术过程中无需辅助纤维蛋白溶解或抗血小板药物治疗。间歇性手动注射替罗非班(维持剂量：100～1000 μg/天，每次50 μg)。一旦动脉血流恢复或达到剂量上限(1000 μg)时停止输注。对于阿司匹林治疗组的患者，术后口服阿司匹林(100～300 mg/天)，持续至动脉血流恢复。

1.3 统计分析

使用SPSS 19.0软件进行数据统计和处理，计量资料均以平均值±标准偏差表示；完全或部分溶栓个数等计数资料采用频数表示。率的比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有显著统计学意义。

2 结 果

2.1 48例脑动脉瘤和血栓栓塞患者动脉瘤分布

48例患者，HH等级中包含0级19人，1级12人，2级8人，3级6人，4级3人；动脉瘤破裂患者32例，16例未破裂；动脉瘤位置包括21例前大脑动脉(前交通动脉6例;大脑近端动脉2例;远端前方脑动脉13例)，颈内动脉分叉5例，脉络膜前动脉7例，副颈动脉3例，基底分叉12例；动脉瘤平均体积21.36±6.85 mm3；替罗非班用量在100～200 μg之间。(详见表1)。

表1 替罗非班组的解剖学和临床数据的总结

2.2 替罗非班临床疗效

48例患者在采用替罗非班治疗当天，血栓栓塞完全(n=14)或部分(n=18)溶解，共32例(66.67%)。治疗后随访3个月血栓栓塞完全18例或部分溶解22例，共40例(83.33%),6个月随访，血栓栓塞完全19例或部分溶解27例，共46例(95.83%)。阿司匹林治疗的28例患者对照相比，经卡方检验分析，差异有统计学意义(P<0.01)，(详见表2)。治疗和随访过程未发生与手术相关的脑出血事件，其中，两例典型病例见图1，图2。

表2 使用替罗非班和未经替罗非班治疗溶栓比较 (例,%)

3 讨 论

在颅内动脉瘤介入栓塞手术中，血栓栓塞是一种常见的并发症，然而因为血栓栓塞会破坏血流并可能导致内膜损伤[10]，因此，血栓栓塞的预防和治疗是与脑动脉瘤介入栓塞手术使用相关的重要问题。常见治疗栓塞血栓的有多种药物，如纤维蛋白溶解药物，替罗非班等，且已经被临床用于静脉内或动脉内治疗脑动脉瘤因介入栓塞手术引起的血栓栓塞；血栓栓塞一般的共识是纤维蛋白溶解剂不应该被用于溶栓，因为具有显着的脑出血风险[11]。然而，替罗非班作为一种相对短效且可逆的糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂，现已频繁地被用来治疗脑动脉瘤介入栓塞手术中的血栓栓塞[12]。本次研究对替罗非班提供了有关治疗脑动脉瘤栓塞期间发生的血栓栓塞的有价值信息。

图1 典型病例一——名44岁的男性脑血管照影A：栓塞血管造影显示再通左侧paraclinoid动脉瘤；B：Postembolization血管造影显示良好闭塞的动脉瘤，左侧大脑前动脉段阻滞血流；C：最终血管造影显示在超选择性动脉内输注替罗非班(0.2 mg)后完全再通闭塞分支。

图2 典型病例二——一名46岁的女性脑血管造影A：栓塞血管造影显示右侧小脑上动脉起源处的囊状动脉瘤；B：Postembolization血管造影显示良好闭塞的动脉瘤；C：最终血管造影显示超选择性动脉内输注替罗非班(0.2mg)后闭塞的右小脑上动脉完全再通。

替罗非班用于治疗脑动脉瘤栓塞期间血栓栓塞的剂量和给药方法完全基于药物用于脑动脉瘤的标准应用[13]。因为动脉内通路最接近血栓，采取动脉给药，且有效的预期药物的总剂量较小，因此可以减少诸如脑出血的剂量依赖性并发症[14]。研究报道指出，替罗非班的平均剂量为470μg，对于70kg患者，推荐的替罗非班负荷(负荷剂量：0.4μg/kg/min，30分钟)的约56%。6名患者接受了推荐的负荷剂量替罗非班的50%的剂量进行治疗。根据常用的替罗非班剂量，本研究中，替罗非班剂量可能相对低于其他文献所报的剂量。因此，对于更高剂量的替罗非班的安全性和有效性如何，本次研究并未涉及。

本次研究发现，替罗非班治疗后，在破裂的脑动脉瘤中均未显示脑出血。与常用剂量相比，可能与本次使用相对较低剂量替罗非班有关。替罗非班治疗组的当天再通率(66.67%)，6个月随访再通率为95.83%，无脑出血。与急性冠状动脉综合征的治疗不同，在治疗脑动脉瘤栓塞期间血栓栓塞的疗效和安全性中，替罗非班的疗效和安全性均比较可靠。因此，具有短血浆半衰期并且是糖蛋白IIb/IIIa的竞争性抑制剂的替罗非班在临床上适合治疗脑动脉瘤的栓塞期间的血栓栓塞[15]。

总之，临床上替罗非班能有效的治疗脑动脉瘤引起的血栓栓塞，安全性高，没有诱导与手术相关的脑出血等危险。