器官移植术后糖尿病的危险因素研究近况*

2019-11-01王月园朱怀军葛卫红

药学与临床研究 2019年5期

王月园，王敏，杜瑶，朱怀军，葛卫红**

1 南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳 110016

移植术后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）是器官移植后新诊断的糖尿病(包括以前存在，但未被检测到的糖尿病)，是实体器官移植术后常见的并发症[1]。研究证明，移植术后发生的心血管事件、感染等并发症以及总死亡率与PTDM 相关。肝移植后一年PTDM 发生率为10.8%～33%[2]。不同国家、不同研究报道的PTDM 发生率存在较大差异，主要由于各研究的对象、采取的诊断标准、观察时间、术后免疫抑制剂应用方案等不同所导致的。本文旨在综述与PTDM 发生发展相关的危险因素，为PTDM 高危人群的筛查以及早期预防和治疗提供参考证据。

1 诊断标准

依据2016年《中国器官移植术后糖尿病诊疗指南》，PTDM 应在移植器官受者病情稳定，即服用维持剂量的免疫抑制剂、移植物功能稳定且不存在感染等并发症时作出的诊断。PTDM 的诊断主要基于空腹血糖（FPG）、随机血糖（RPG）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、餐后2 h 血糖（2HPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的检测值。见表1。

2 危险因素

2.1 受者相关因素

2.1.1 基础状态大量研究表明，移植受者的年龄（≥50岁）、体质指数（BMI≥25）[3]、性别（男性）、移植术前空腹血糖受损（IFG）、糖尿病家族史、种族（黑人）[2]、血胆碱酯酶低（＜185 IU·L-1）[4]等，均是PTDM 相关的危险因素。其中移植术前IFG、低胆碱酯酶是早期进行干预的危险因素，其他因素虽然是不可干预因素，但可用于PTDM 高危人群的早期识别和筛查。

2.1.2 伴随疾病近年来，众多研究者关注受者自身病毒感染情况与PTDM 的相关性，其中丙型肝炎病毒（HCV）与巨细胞病毒（CMV）是两种常见的与PTDM 相关的病毒。在一项纳入18 741 例移植受者的国家数据库的分析结果中表明，与非HCV 感染受者相比，移植术后1～2年，HCV 感染组PTDM 的发生率更高[5]。研究发现，对HCV 感染受者进行抗病毒治疗，且随访期间达到持续病毒学应答（SVR），即移植受者在抗HCV 治疗完成大于12 周后，用灵敏检测试剂检测不到HCV RNA，PTDM 的发病率可以显著降低[6]。

表1 美国糖尿病协会（ADA）2014年提出的《糖尿病和糖尿病前期诊断标准》

有研究[7]运用3 种模型对移植术后的受者进行多变量分析，结果均显示CMV 感染是发生PTDM 的独立危险因素。在同一免疫抑制治疗方案下[8]，与CMV 阴性组相比，CMV 阳性组PTDM 的发生危险更高，而移植器官受者经过抗病毒治疗后，其葡萄糖耐受可达到正常水平。根据CMV 病毒学检查、调整免疫抑制方案，或许可在一定程度上降低移植术后受者发生PTDM 的危险[9]。

此外，乙型肝炎病毒（HBV）感染以及肝细胞癌[3]等也是促进PTDM 发生和发展的危险因素。

2.2 基因型

众所周知，2 型糖尿病（T2DM）的发病与基因位点突变相关，一些移植术后常用的药物也会诱发糖尿病，因此，越来越多的研究去探索与DM、代谢酶等相关的基因突变是否也与PTDM 存在相关性，部分研究结果见表2。

表2 基因型与PTDM 的相关性

由表2 可见，与代谢酶相关的基因突变（如CYP24A1、CYP3A4、CYP4F2）与PTDM 发生存在相关性。基因发生突变的移植体受者、术后长期应用一些致高血糖且主要经上述酶代谢的药物（如常用的免疫抑制药物他克莫司），药物的药效学和药动学均异于非突变受者，进而影响PTDM 的发生发展。另外，近年来研究发现，脂联素（ADIPOQ）和瘦素（LEP）、趋化因子（CCL2）、葡萄糖激酶（GCK）、Toll 样受体（TLR）等基因突变也可增加PTDM 的发生率。对于某些基因位点，如TCF7L2（rs7903146）、SLC30A8（rs237025）等的研究，其结果尚存在争议，可能与其研究的移植类型、纳入样本量等有关，与PTDM 的相关性还需进一步探索才能明确其临床应用价值。

2.3 药物因素

2.3.1 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）他克莫司（TAC）和环孢素A（CSA）是临床常用的CNI 类免疫抑制剂，广泛抑制钙调磷酸酶，以达到免疫抑制的效果。研究表明，移植术后较高的平均TAC 谷浓度可增加移植体受者发生PTDM 的危险[26]，移植术后3 个月TAC 谷浓度＞8 ng·mL-1可使PTDM 的发生风险至少增加2 倍[4]。在小鼠体内，TAC 和CSA 均可通过抑制钙调磷酸酶-NFAT 通路，诱导可逆的β 细胞功能障碍，进而降低胰岛素含量，并影响胰岛素分泌[27]，除此之外，TAC 还可通过诱导SGLT-1 表达的上调，增强空肠的葡萄糖吸收[28]。Lombardi A 等[29]在细胞水平的实验研究提示，治疗剂量的TAC 可导致β 细胞的线粒体Ca2+摄取减少，伴随着线粒体改变和ATP 产生减少，最终导致葡萄糖的刺激胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）受损。近年来也有学者[30]称，TAC 诱导的DM 是一种自噬体负担过重、自噬清除功能受损的状态，GLP-1 激动剂通过激活自噬体清除功能，减轻自噬体的负担，从而减少TAC 诱导的胰岛损伤。

2.3.2 mTOR 抑制剂西罗莫司和依维莫司均是mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂，依维莫司是西罗莫司的衍生物。一项研究对比了CNI 类与mTOR 抑制剂对于PTDM 的影响，把纳入的92 例肝移植术受者分为免疫抑制治疗方案、仅含CNI 类的A 组与含有mTOR 抑制剂的B 组进行分析，结果显示，B 组PTDM 发生率高于A 组，且B 组血清胆固醇、甘油三酯水平更高[31]。有研究报道，西罗莫司可导致葡萄糖不耐受，增加肝脏和骨骼肌中脂质的储存，损害脂肪细胞在胰岛素刺激后的葡萄糖摄取[32]，还可促进细胞内Ca2+储存耗竭而导致胰岛素释放减少[33]，进而促进胰岛素抵抗。

2.3.3 其他药物除前面描述的与PTDM 发生、发展相关的药物外，糖皮质激素、他汀类等也被研究报道为PTDM 的危险因素。一项大型回顾性分析结果表明，类固醇激素与PTDM 存在相关性[3]。降低糖皮质激素的初始用量可以降低PTDM 的发生率，但影响有限[34]。Cho Y 等[35]根据2003年国际共识“指南”定义，移植术后大于6 个月发生的PTDM，在排除具有糖尿病史的移植体受者后，对比分析了应用他汀类药物组与非他汀类药物组，结果显示，他汀类组PTDM 发生率（31.7%）显著高于对照组（17.6%，P=0.03）。研究发现，他汀类可剂量依赖性地增加血浆胰岛素水平，降低胰岛素敏感性，从而诱导胰岛素抵抗状态[36]。