多学科病例讨论：局部高危前列腺癌根治术后罕见脑转移

吴开杰，樊俊杰，贺大林，陈兴发，李 磊，王 蓉，姚 煜，刘 锐，梁 华，贾 茜，王玉林

(西安交通大学第一附属医院：1.泌尿外科；2.医学影像科；3.肿瘤内科；4.肿瘤放疗科；5.病理科；6.核医学科；7.癌症中心，陕西西安 710061)

1 参加人员

讨论嘉宾：

泌尿外科 贺大林、陈兴发、李磊、吴开杰医师

医学影像科 王蓉医师

病理科 梁华医师

肿瘤内科 姚煜医师

肿瘤放疗科 刘锐医师

核医学科 贾茜医师

病例汇报人：

泌尿外科 樊俊杰医师

记录人：

癌症中心 王玉林医师

2 病例介绍

患者男性，66岁，4年前因排尿困难就诊于当地医院，查总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)：33 ng/mL。行B超引导前列腺穿刺活检：前列腺腺癌Gleason 5+5。全身骨显像：T2椎体骨代谢升高，不排除骨转移。遂行前列腺癌根治及右侧盆腔淋巴结清扫术，术后病理：前列腺腺癌Gleason 5+5，侵及周围脂肪组织及平滑肌组织，局部侵及神经，精囊腺内可见癌组织，右侧盆腔淋巴结(0/13)未见癌组织。术后分期前列腺癌(T4N0Mx)，术后行放疗33次(剂量不详)+内分泌治疗(双得方案)。3年前逐渐出现背部疼痛，伴乏力纳差，前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)逐渐升高，曾改服氟他胺、150 mg康士得，效果不佳，后行睾丸切除术。术后PSA仍进行性升高，改行口服阿比特龙治疗5个月。2年前复查PSA 3.74 ng/mL，全身骨显像：胸12椎体右缘骨代谢增高，胸2椎体骨代谢增高伴旁骨骨代谢减低灶，考虑骨转移，在我院行姑息性止痛放疗。2016年6月复查胸部计算机断层扫描(computed tomography，CT)提示纵膈淋巴结肿大，考虑转移，出现右侧胸腔积液，行穿刺引流，引出血性积液，给予全身多西他赛化疗+顺铂胸腔灌注+重组人5型腺病毒胸腔灌注，后复查提示胸腔积液消失。之后给予多西他赛+卡铂联合化疗，复查B超出现肾积水、肾功不全，暂停化疗并给予双肾造瘘，1年前出现眩晕，后于当地医院确诊脑转移瘤，在我院行伽马刀治疗，效果可观。半年前再次出现纵膈疼痛，于外院行陀螺刀治疗后纵膈转移瘤后好转。之后重新开始多西他赛+卡铂化疗至今，期间出现癫痫发作，给予对症处理后好转。近期再次出现眩晕、左侧肢体麻木，为更好评估病情并指导后续治疗，遂来我院前列腺癌多学科诊疗(multi-disciplinary team，MDT)门诊。

3 病例讨论

3.1 讨论问题一该患者前列腺癌脑转移影像学表现及特征如何？

影像科王蓉：脑转移瘤预后不佳，早期诊断及治疗可以明显改善患者预后，有文献报道磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)扫描具有无创、分辨率高等优势，对脑转移瘤具有较高的检出率。非出血性转移灶在T1WI序列上呈低信号，T2WI序列呈高信号或混杂信号，病灶内如有陈旧性出血时可见少量低信号影。MRI增强扫描可以更好地显示出脑转移瘤边界、形态、大小，也可以很好地区分肿瘤组织与周围水肿部分[1-2]。该患者2017年4月确诊脑转移瘤时曾行颅脑MRI平扫，于右侧顶叶可见一类圆形病变，周围大片水肿，病灶在T1加权像上呈低信号，T2加权像上呈混杂信号影(图1)，根据影像学表现多考虑脑转移瘤，给予伽马刀以及全身化疗后，2017年10月复查颅脑MRI增强扫描上可见一边界清楚、规则环形强化影(图2A)。2018年3月再次复查颅脑MRI增强扫描提示(图2B)，病灶体积增大，水肿较前明显，另外患者自觉左侧肢体麻木不适，多考虑与颅脑病灶变化有关。患者行多西他赛+卡铂全身化疗后于胸部CT可见后纵膈肿大淋巴结较前缩小，腹主动脉旁肿大淋巴结消失，胸腔积液消失，纵膈淋巴结转移灶控制良好(图3)。

图1 2017年4月颅脑MRI平扫

A：矢状位；B：T1加权；C：T2加权。

图2 化疗前后颅脑MRI对比

图3 化疗前后胸部CT对比

3.2 讨论问题二根据影像学检查结果，目前患者纵膈淋巴结肿大较前缩小，但颅脑转移灶并未见明显改善甚至加重，请问后续治疗应该如何选择？

泌尿外科吴开杰：2017年欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology,EAU)指南中去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)定义为血清睾酮达到去势水平(<50 ng/dL或1.7 nmol/L)且满足以下条件之一：①生化复发(间隔1周连续3次PSA升高，2次增高的幅度是超过最低值50%且PSA>2 ng/mL)；②放射学进展：出现新的病灶(骨扫描出现2处或以上病灶，或根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)出现软组织病灶增大[3]，该患者出现PSA升高及影像学进展，提示疾病进入转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)阶段，多西他赛化疗是mCRPC阶段一线标准治疗方案，但有文献指出，由于多西他赛无法通过血脑屏障，颅内转移瘤治疗效果欠佳，平均患者生存期仅为8周[4]。前列腺癌脑转移瘤临床十分罕见，发病即意味着疾病进入难治阶段，多以突发的头痛、头晕、昏迷、感觉迟钝等神经系统症状为主，另外随着治疗手段的增多、药物有效性的提高以及患者生存期的延长，前列腺癌脑转移瘤的发生日益多见[5]。作为一种新型紫杉烷类药物，卡巴他赛目前已经被批准应用于多西他赛耐药的CRPC患者中，并且有研究表明在动物模型中卡巴他赛的颅脑药物浓度较高，因此卡巴他赛是一种理想的治疗前列腺癌脑转移药物[6]。然而之前并没有相关研究评估过卡巴他赛对于治疗前列腺癌脑转移是否有效，因此关于卡巴他赛是否可以改善这类患者预后只能根据零散的个案报道证实。PLACIDO等[7]报道3例前列腺癌脑转移患者采用卡巴他赛联合全脑放疗可以提高患者无疾病进展生存期和总生存期。同时也有多篇文献报道手术联合放疗针对mCRPC脑转移患者生存期延长，总之针对前列腺癌脑转移目前尚无明确有效的治疗方案[8-10]，该患者采用多西他赛+卡铂联合化疗后颅脑转移灶较前未见明显缩小，提示当前治疗效果不佳。

肿瘤内科姚煜：脑转移瘤是颅内恶性疾患，大部分化疗药物无法通过血脑屏障，故而治疗效果较差，患者生存期较短。目前放疗是治疗脑转移瘤的主要方法之一，有文献报道指出同期联合应用替莫唑胺可以提高放疗应答率(相对危险度relative risk，RR=1.35，95%CI：1.23～1.47)，另外近几年来国内多篇文献报道指出替莫唑胺联合全脑放疗相较于单一的全脑放疗可以很好提高脑转移瘤短期局部控制率[11-13]，目前患者出现左侧肢体麻木不适考虑与颅内转移瘤相关，因此建议在局部放疗的基础上可加入替莫唑胺，并且可以加用贝伐单抗，同时，要重视控制颅内压。

放疗科刘锐：目前，脑转移瘤的主要治疗措施有手术、全脑放射治疗(whole brain radiotheray,WBRT)、立体定向放射治疗(stereotactic radio therapy,SRT)、化疗等治疗方法，有文献指出WBRT过去一直是脑转移瘤患者的主要治疗方法，其适用于：①多发脑转移瘤(大于3个)；②转移瘤直径<3 cm；③肿瘤位于不适宜手术或SRT治疗部位；④转移瘤术后或SRT治疗后的辅助治疗；⑤一般情况良好[14]。但有研究指出应用WBRT会增加神经毒性和神经认知等副作用的发生，然而SRT可以大大降低放疗副作用发生的风险，因此在临床上SRT得到了越来越多的应用[15]。目前患者颅脑水肿范围较前增大，建议局部可加入放疗，具体放疗手段可根据患者自身情况而定，患者曾行伽马刀治疗，可以根据之前放疗总剂量，重新计算放疗计量后给予患者制定新的放疗计划针对颅脑转移病灶治疗，以减轻患者症状，提高生活质量。

泌尿外科贺大林：结合患者病史及影像学治疗，目前该患者分期为前列腺癌(T4NxM1)全身多发转移，疾病进入难治性CRPC阶段，但不同病灶对治疗的反应呈现异质性。根据目前情况以及疗效来看，化疗效果十分明显，胸部及纵膈、腹主动脉旁淋巴结较前明显缩小或消失，可以继续维持多西他赛+卡铂化疗。针对颅脑转移灶可以再重新评估患者之前放疗计量后重新制定新的放疗计划，若条件允许可联合应用替莫唑胺提高放疗应答率，减缓症状，提高患者的生活质量。

4 总 结

由于当前治疗手段的增多及药物有效性的提高，前列腺癌脑转移发生率较前增加。目前针对前列腺癌脑转移尚无确切的治疗方案，多采用手术、放疗、化疗等综合治疗。本例患者行前列腺癌根治术后给予挽救性放疗+内分泌治疗效果不佳，进入mCRPC阶段并出现远处淋巴转移及颅脑转移，给予多西他赛+卡铂化疗+颅脑放疗后纵膈淋巴结较前明显缩小，但颅脑病灶较前未见明显变化并出现左侧肢体麻木不适等症状，综合患者病情，建议患者继续在全身化疗的基础上给予颅脑病灶的再次局部放疗，若效果不佳时可联用替莫唑胺等药物。