类风湿关节炎和系统性红斑狼疮发生关节侵蚀相关因素分析

李伟念 蔡小燕 林小军 袁诗雯

广州市第一人民医院风湿免疫内科（广州510180）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜关节炎症和关节侵蚀为特征的慢性、进行性和破坏性炎症性疾病。血管翳的形成侵犯和破坏软骨和骨骼，是造成关节破坏的重要因素。大多数RA 患者在早期发展为严重的侵蚀性关节炎（erosive arthritis，EA）［1］。然而，17%～21%的RA 患者无论采取何种治疗在基线和随访时都没有出现侵蚀［2］。除了RA，应该注意的是，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）也可以出现骨关节侵蚀导致功能障碍［3］。疾病本身可能是EA 的病因，但在大多数情况下，它实际上是由重叠的RA、RA 相关的继发性疾病或疾病进化引起。鉴于EA的不良后果，鉴别出导致EA的临床和血清学危险因素就相当重要。国外研究认为贫血、类风湿血管炎及类风湿结节等临床表现可能与RA 患者EA 发生相关，但仍存在争议［4-6］。而血清学指标方面抗环瓜氨酸肽抗体（anticyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）的早期存在和较高的诊断特异性在RA 检测中显示出明显的优势。不仅如此，ACPA 已被证实与RA 进展性EA 的发展有显著关联，尤其是在高滴度水平［7］。有研究［8］认为，这种新标志物的预后能力与滴度水平有关，但关于ACPA 滴度最佳的敏感性和特异性仍不清楚。同时，随着ACPA 的广泛应用，笔者发现除了RA 外，几乎所有的结缔组织病中都检测到了ACPA。但ACPA 在这些患者中的患病率及临床意义至今仍有待进一步明确。本研究通过对RA 和SLE 患者的临床特征及实验室指标进行分析，明确EA 发生的危险因素，并对可能的实验室指标进一步分析，得出最佳敏感性和特异性的相应截断值以指导临床诊疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究纳入2015年1月至2018年1月广州市第一人民医院风湿免疫内科连续收治的398 例RA 患者（根据1987年美国风湿病学会（ACR）提出的分类标准诊断RA）。对于新诊断为RA 的患者，在第一次就诊时进行医学常规评估，随访包括临床评估（每3 个月），分别在基线、第6个月和之后的每年行双手、双足X 线平片检查。只有完成2年随访的患者被纳入分析。398 例RA患者中，第一年有35 例失访，第二年有27 例失访。因此，336 例RA 患者进行了至少2年的临床和放射学随访。患者平均年龄（SD）为48.7 岁（13.2 岁），女258 例（76.7%），从症状开始到诊断的平均基线时间（SD）为1.8年（0.9年）。

在研究期间，410 例SLE 患者也被纳入本研究。研究同样获取SLE 患者相应的临床资料以及ACPA、类风湿因子的结果以进行统计分析。同时在登记时关节受累的SLE 患者中，均获得手、脚和其他关节受累部位的X 光片，并对这些X 光片进行复查，以确定是否存在任何侵蚀，分析临床特征与EA 的关系。

1.2 研究变量

1.2.1 临床评估基线时收集以下评估数据：年龄、性别、病程、晨僵时间、关节外受累、血清学检查和治疗的药物。采用化学发光微粒免疫法（abbott diagnostics）检测血清ACPA 水平。建议以5 U∕mL 作为临界值，＞5 U∕mL 为阳性。采用比浊法（siemens healthcare diagnostics，Germany）检测类风湿因子（rheumatoid factor，RF），＞20 IU m∕L 为RF 阳性。采用比浊法（dade behring diagnostics）检测C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP），韦斯特格伦法（Westergren method，Oumeng Hangzhou，China）检测血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

1.2.2 关节外受累表现贫血根据世界卫生组织的标准进行定义。类风湿血管炎（RV）的诊断是基于组织活检和∕或对血管炎表现高度怀疑由RA引起同时没有其他可引起相关表现的疾病解释。类风湿结节被定义为与RA 活动相关的、位于臀部、骶骨突起、手指或前臂伸面皮肤下的实性的无痛性肿块。

1.2.3 影像学评估EA 的定义是，当在下列任何一个部位：双侧近端指间关节、掌指关节、手腕以及跖趾关节的X 线片至少有3 个单独的关节X 线上出现侵蚀改变。所有平片均由两名经验丰富的放射线医师独立评估、对患者的临床资料，包括病情的严重程度和病程长短，以及他们之间的分歧进行讨论，以达成共识。根据X 线片上有无关节侵蚀，将患者分为两组：EA 组和非EA 组（NEA）。

1.3 统计学方法采用SPSS 16.0版统计软件包进行分析。t检验和Mann-WhitneyU检验分别比较两组间正态和非正态分布的连续变量。χ2检验用于比较分类变量的差异。分类变量表示为绝对计数和百分比。采用多因素Logistic 回归对两组前述的对比中P＜0.2 的变量的比值比（odds ratio，OR）和相应的95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）进行分析，确定RA、SLE 患者发生EA 的相关因素。应用接受者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）计算ACPA 的最佳截止值。计算各种抗体预测EA 的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究队列的基线特征所有患者的人口学特征和ACPA、RF 阳性率见表1。血清ACPA 阳性在RA 患者中约占81.8%（275∕336），在SLE 患者中占9.0%（37∕410）。在RA 患者中，RF 阳性约为78.9%（265∕336），在SLE 患者中为21.2%（87∕410）。患者血清ACPA 浓度进一步分析后发现，RA 患者ACPA浓度明显高于SLE 患者［（111.2 ± 75.0）U∕mLvs.（6.4±4.5）U∕mL，P ＜0.01］。而SLE也可发现ACPA的高滴度水平［（≥3 倍于正常值的上限）。

表1 RA 和SLE 患者人口学和血清学特征Tab.1 Demographic and serological characteristics of patients with RA and SLE例（%）

2.2 RA 患者临床特点及EA 相关因素随访2年，336 例RA 患者中196 例（58.3%）出现EA。从症状开始到诊断的平均基线持续时间为（1.8 ±0.7）年，70 例患者在研究开始时出现侵蚀。85 例患者在第1年的随访中出现EA，41 例患者在第2年的随访中出现EA。入组后，除1 例拒绝服用推荐的药物的患者外，所有患者均开了慢作用抗风湿 药 物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs），148 例病人服用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）单药治疗，88 例患者接受MTX 结合羟氯喹，20 例MTX 和柳氮磺胺吡啶治疗的联合治疗，17 例用MTX 治疗与肿瘤坏死因子-α拮抗剂，42 例患者采用来氟米特（leflunomide，LEF）单药治疗，其余21 例患者采用所有3 种药物的不同组合治疗。MTX 初始剂量为10 mg∕周，逐渐增加至最大15 mg∕周。120 例（35.7%）患者采用低剂量（5～10 mg∕d）强的松联合用药。根据临床判断，糖皮质激素治疗逐渐减少。

表2为合并EA 和无发生EA 的RA 患者的人口学和临床特征比较。有EA 的患者明显多于没有EA 的患者，与没有EA 的患者相比，有EA 的患者类风湿结节和贫血的发生率明显增加。196 例EA 患者中182 例（92.8%）的ACPA 呈阳性，140 例NEA 患者中93 例（66.4%）呈阳性。ACPA、RF 阳性患者较ACPA、RF 阴性患者更易发生EA。然而，ESR、CRP 水平的差异没有统计学意义，表明炎症标记物的水平并没有参与EA 的发生。在随访期间，DMARDS 和生物制剂联用在NEA 组多于EA组，但没有达到统计学意义。

表2 合并EA 和无合并EA 的RA 患者的人口学和临床特征、初始治疗Tab.2 Comparison of demographic and clinical characteristics，initial DMARD treatment between RA patients with and without EA M（P25，P75）

所有可能与结果相关的P＜0.2 的变量纳入多元Logistic 回归模型进行分析。选择血清学参数的定性评价而非定量评价进入回归模型。类风湿结节（OR=3.15，95%CI：1.38～7.49，P=0.02）；贫血（OR=3.45，95%CI：1.49～9.23，P=0.01），ACPA 阳性（OR=6.52，95%CI：3.45～12.78，P＜0.01）被认为是RA 患者发生EA 的重要相关因素。人口统计学数据与RF 无显著相关。结果表明，ACPA 是预测EA发生的唯一有效血清学指标。

2.3 ACPA 在RA 中对EA 发展的预测价值绘制ROC 曲线，评估ACPA 预测RA患者EA发病的潜力。RA 患者ACPA 的ROC 曲线下面积为0.78（95%CI：0.78～0.88，P＜0.001），ACPA 80.3 U∕mL 为最优截断值，达到敏感性（80.6%）和特异性（89.2%）的最佳组合，此时阳性预测值为77.8%，阴性预测值为82.4%。ACPA 的最高敏感性（96.3%）为1.7 U∕mL，最高特异性（91.2%）为158.6 U∕mL。以ACPA 正常值上限（5 U∕mL）为截止值时，敏感性为91.8%，特异性仅为36.2%。见图1。

图1 ACPA 预测RA 患者EA 发生ROC 曲线Fig.1 Receiver operating characteristic plot analysis for ACPA prediction of EA in RA patients

2.4 SLE 患者EA 的临床特点及相关因素在410例SLE 患者中，有76 例（18.5%）发生关节炎并发症，其中6 例（1.5%）合并EA，本组6 例SLE 合并EA 患者中有4 例同时发生，根据ACR 标准诊断RA，可诊断为SLE-RA 重叠综合征（Rhupus 综合征）。另外2 例患者的EA 被认为是由狼疮本身引起的。26.3%（20∕76）的SLE 关节炎患者检测到ACPA 抗体，其中6 例有EA 的患者中有4 例，70 例无EA的患者中有16例。相反，2例不符合ACR RA标准的患者ACPA均无阳性。这一结果提示SLE患者发生EA可能有2种不同的病理生理机制。

SLE 关节炎患者合并EA 与未合并EA 患者的临床特点。没有EA 的SLE 患者的病程比有EA 的SLE 患者短，值得注意的是，有EA 的SLE 患者的ACPA 阳性率和中位水平明显高于没有EA 的SLE患者（ACPA 阳性率为66.7%vs.22.9%，P=0.04；ACPA 中值为22.6 U∕mLvs.0.7 U∕mL，P=0.02）。与ACPA 相比，EA 患者与非EA 患者RF 阳性率及中位水平差异无统计学意义，提示RF 与SLE 患者EA 的发生发展无相关性。其他实验室数据如ESR、CRP 和人口统计学数据在这些患者之间没有显著差异。见表3。

表3 SLE 患者EA 的人口特征及临床特点Tab.3 Comparison of demographic and clinical characteristics between SLE patients with and without EA M（P25，P75）

ROC 曲线分析ACPA 的最佳截断值为3.6 U∕mL，敏感性（62.1%）和特异性（91.8%）的最佳结合。ACPA 抗体表现出最大敏感性（86.2%），截止值为0.8 U∕mL，最大特异性（97.8%），截止值为172.3 U∕mL。见图2。

所有可能与结果相关的P＜0.2 的变量纳入多元Logistic 回归模型进行分析。选择血清学参数的定性评价而非定量评价进入回归模型。患病时长（OR=5.51，95%CI：1.40～22.43，P=0.02）；ACPA阳性（OR=5.18，95%CI：0.85 ～19.33，P＜0.01）被认为是SLE 患者发生EA 的重要相关因素。结果表明，ACPA 是预测SLE 患者EA 发生的唯一有效血清学指标。

图2 ACPA 预测SLE 患者EA 发生ROC 曲线Fig.2 Receiver operating characteristic plot analysis for ACPA prediction of EA in SLE patients

3 讨论

关节侵蚀是RA 的一个常见特征，它反映了骨的累积损伤，导致患者功能的长期丧失。当关节侵蚀出现时，预示可能出现灾难性的病程，并与较差的结局相关联，同时伴随更高程度的残疾率和更高的死亡率［9］。RA 发病机制中关节侵蚀可以在疾病的非常早期就开始存在并延续。BROOK等［10］指出，大部分患者在关节症状出现后2年内出现糜烂。据HAN 等［11］报道，在3年以上的观察中，关节侵蚀发生在63.6%（35∕55）的患者中，其中74.3%（26∕35）出现在第一年，97.1%（34∕35）出现在前两年。在本研究中也得到了类似的结果；RA 患者中EA 患病率为60.4%，放射学侵蚀发生在疾病早期即出现。笔者的数据显示EA 在中国RA 人群中非常普遍。李岚等［12］在一项病例对照研究中报道了1 153 例亚洲人群RA 患者中超过70%出现放射学关节侵蚀，这表明亚洲人的RA 与白人和美国人具有相同的破坏性。

所有被批准用于RA 治疗的主要抗风湿药物的临床试验已经被证实具有延缓、甚至阻止结构损伤的作用。确定哪些患者有高度关节侵蚀风险是修改疾病过程的最佳治疗决策的必要先决条件。本组研究对象人群来源于中国南方，研究主要目的为分辨不同患者出现关节侵蚀的倾向性。多元逻辑回归模型显示类风湿结节和贫血都是发生EA 高风险因素。类风湿结节在RA 是最常见的炎症性关节外表现，据报道欧洲高达30%到40%的RA 患者出现类风湿结节。而亚洲患者出现类风湿结节的概率相对较低，据报道在13.4%的RA患者中出现，与本研究中12.5%（42∕336）的患病率相当。以前的一些报告也发现类风湿结节的存在与关节损伤之间的关系［5］。此外，DORFMAN 等［6］报道皮下类风湿结节可直接导致骨质破坏。而贫血和关节侵蚀之间的联系在过去很少被提及；最近，在MOLLER 等［13］的一份报告中，他们发现了与本研究相似的结论。然而，RA 贫血和关节侵蚀发生之间的病理生理联系尚不清楚。

本研究表明ACPA 是预测EA 发生唯一有效的血清学指标，通过计算ROC 曲线面积得到进一步证实。本研究未发现EA 的发生与包括RF、ESR 和CRP 浓度在内的其他实验室数据之间存在关联。在临床工作中，最重要的是最大化检测的敏感性（即使以特异性为代价）来预测已确诊RA 患者发生EA 的可能性，因为临床医生不想因遗漏而导致关节侵蚀的发生。因此，强调截断值以提高灵敏度是适当的。值得注意的是，我们的结果显示ACPA 浓度对预测关节侵蚀的敏感性最高（96.3%），截止值为1.7 U∕mL。

关节炎在SLE 患者中很常见，EA 是最罕见但最严重的亚型，因为它可能导致不可逆转的功能损害。SLE 本身就是一个病因，但在大多数情况下，这实际上是由于SLE-RA 重叠综合征引起。SKARE 等报道109 例SLE 患者中1 例发生EA，患病率为1.1%。TARABORELLI、MEDIWAKE、QING等［14］研究表明，SLE 关节炎患者EA 患病率为4.3%（10∕231）～7.5%（12∕159）。本研究中SLE 患者EA发生率1.46 %（6∕410），SLE 关节炎患者EA 发生率8.6%（6∕70），与既往研究一致。

识别出能有效预测SLE 患者是否出现严重的破坏性病变的血清学指标是非常有意义且必要的。多项研究发现ACPA 可能是SLE 患者EA 发生的一个有用的标志物。DAMIAN-ABREGO 和SKARE 等［3］结论与此相反，他们认为ACPA 与狼疮关节病变的结局无关，无论是畸形还是关节侵蚀。不同的分组方法（SLE-RA 重叠患者被排除出SLE 组）和罕见的阳性病例（研究人群中只有1 例SLE 患者合并EA）可能是持相反观点的原因。在目前的研究中，笔者发现EA 患者的ACPA 阳性率和中位水平明显高于没有发生EA 的患者，这说明ACPA 与SLE 患者EA 的发生有关。

在本研究中，所有诊断为SLE-RA 重叠综合征的患者ACPA 均为阳性。这一结果也得到了BUDHRAM 等的证实，ACPA 可能在SLE 患者（尤其是rhupus 患者）中EA 的发生发展中起着至关重要的作用［14］。ACPA检测值＞0.8 U∕mL时灵敏度最高，可检测出86.2%的EA 患者，提示ACPA ＞0.8 U∕mL可能有助于筛查需要密切监测EA 发生的SLE 患者亚组。但此检测值下特异性比较低。

综上所述，中国RA 患者中EA 发病率较高，且多在疾病早期即出现。贫血、类风湿结节和ACPA与EA 发生发展密切相关。EA 也可在SLE 中出现，ACPA 同样也与SLE 患者EA 发展密切相关。建议对ACPA＞1.7 U∕mL 的RA 患者和ACPA＞0.8 U∕mL 的SLE 患者进行密切的监测和追踪，以减少或阻止上述患者EA 的发生。