生长激素治疗前后矮小症儿童血清生长激素释放肽、摄食抑制因子1水平的变化及意义

王玉 解欣 柏金秀 程亚颖

1河北大学附属医院儿科（河北保定071000）；2河北大学医学部临床医学系（河北保定071000）；3河北省人民医院儿科（石家庄050051）

矮小症患儿是指儿童的身高低于同年龄、同性别、同种族儿童平均身高的2 个标准差，骨龄落后实际年龄2 岁以上，每年生长速度不超过5 cm，且需排除遗传代谢疾病、营养不良及器质性的疾病。矮小患儿常表现出身材矮小、生长速率减慢、代谢异常、骨成熟延迟，主要因内分泌代谢疾病、生长激素缺乏或分泌不足、家族性等因素所致，对患儿的正常生活产生了生理和心理的双重影响［1］。Ghrelin 主要由胃底的X∕A 样细胞分泌，是能够作用于垂体而调节腺垂体生长激素分泌的内源性物质，可通过旁分泌或内分泌的方式对生长激素（growth hormone，GH）的释放产生影响，还能够控制能量平衡、刺激食欲、影响胃酸分泌和胃蠕动［2］。Nesfatin-1 是一种分泌性肽，广泛分布在脑干中枢神经系统、下丘脑、胰岛和外周胃肠等组织中，能够调节摄食［3］。已有研究［4］指出其与胰岛素抵抗和糖代谢紊乱等有一定相关性。本研究给予矮小患儿重组人生长激素治疗，并选取血清ghrelin 和nesfatin-1 水平作为监测指标，以期能够发现其在矮小患儿中的临床意义，为后期临床治疗提供参考。现分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年10月至2018年11月期间我院收治的98 例矮小患儿为研究对象，依据胰岛素和可乐定两种药物行GH 激发试验将患儿分为3 组，生长激素缺乏（growth hormone deficiency，CGHD）组27 例，生长激素部分缺乏（partial absence of growth hormone，PGHD）组32 例，特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）组39 例。并选取同期来我院进行健康检查的30 名健康同龄儿童作为正常对照组。CGHD 组中男17 例，女10 例。年龄3 ～7 岁，平均（4.8 ± 1.9）岁；PGHD 组中男21例，女11 例。年龄3 ～7 岁，平均（4.5±1.7）岁；ISS组中男23 例，女16 例。年龄3 ～7 岁，平均（4.5 ±1.9）岁；对照组中男18 例，女12 例。年龄3 ～7 岁，平均（4.5±1.4）岁。4 组的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法给予98 例患儿重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗，每晚睡前0.5 h 在脐周进行皮下注射，剂量为0.1 IU∕（kg·d），用药6 个月。

1.3 观察指标比较正常身高儿童和矮小患儿用药前（T1）、用药3 个月（T2）、用药6 个月（T3）的血清ghrelin 水平、nesfatin-1 水平和生长速率。（1）血清ghrelin 水平、nesfatin-1 水平：取患儿清晨空腹静脉血3 mL，离心取上层血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清ghrelin 水平（欣博盛生物科技有限公司生产的人Ghrelin∕GHRL ELISA 试剂盒）和nesfatin-1 水平（武汉博士德生物工程有限公司生产的Human Nesfatin-1 ELISA Research Reagent 试剂盒）；（2）生长速率：测量并记录各组患儿的BMI、身高，并计算GV。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0 软件包进行统计学分析，计量资料组间比较采用t检验，多组间比较采用方差，组内两两比较采用LSD-t检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各时间点血清ghrelin 水平比较治疗前PGHD 组、ISS 组患儿的血清ghrelin 水平高于对照组，CGHD 组患儿的血清ghrelin 水平低于对照组患儿，CGHD 组患儿治疗后血清ghrelin 水平较治疗前逐渐升高，PGHD 组和ISS 组患儿治疗后血清ghrelin 水平较治疗前逐渐降低，各时间点血清ghrelin水平由低到高依次为CGHD 组、ISS 组和PGHD 组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 各时间点血清nesfatin-1 水平比较各时间点CGHD 组和PGHD 组患儿的血清nesfatin-1 水平均高于ISS 组和对照组，CGHD 组和PGHD 组患儿治疗后血清nesfatin-1 水平较治疗前下降，各时间点血清nesfatin-1 水平由低到高依次为ISS 组、PGHD 组和CGHD 组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗前与治疗后ISS 组患儿的血清nesfatin-1 水平无显著变化（P＞0.05），ISS 组患儿与对照组比较血清nesfatin-1 水平差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

2.3 各时间点生长速率比较治疗前CGHD 组、PGHD 组、ISS 组患儿的BMI、身高和GV 均低于对照组，3 组患儿治疗后BMI、身高和GV 较治疗前均逐渐升高，各时间点BMI、身高和GV 由低到高依次为CGHD 组、PGHD 组、ISS 组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表1 各时间点血清ghrelin 水平比较Tab.1 Comparison of serum ghrelin levels at different time points ±s，pg∕mL

表1 各时间点血清ghrelin 水平比较Tab.1 Comparison of serum ghrelin levels at different time points ±s，pg∕mL

注：不同字母表示同一时间点不同组间比较，P ＜0.05；与同组T1时间点比较，*P ＜0.05；与同组T2时间点比较，#P ＜0.05

分组CGHD 组PGHD 组ISS 组对照组F 值P 值例数27 32 39 30 T1 T2 T3 3 796.54±169.74a*#4 390.33±172.11c*#3 995.09±264.13b*#-60.732＜0.001 3 121.44±112.65a 6 576.33±164.32d 6 049.42±795.38c 4 955.08±214.66b 320.381＜0.001 3 575.52±137.62a*5 974.63±179.23c*4 775.89±342.63b*-674.871＜0.001

表2 各时间点血清Nesfatin-1 水平比较Tab.2 Comparison of serum Nesfatin-1 levels at different time points ±s，pg∕mL

表2 各时间点血清Nesfatin-1 水平比较Tab.2 Comparison of serum Nesfatin-1 levels at different time points ±s，pg∕mL

注：不同字母表示同一时间点不同组间比较，P ＜0.05；与同组T1时间点比较，*P＜0.05；与同组T2时间点比较，#P ＜0.05

分组CGHD 组PGHD 组ISS 组对照组F 值P 值例数27 32 39 30 T1 T2 T3 156.53±26.74c 112.42±21.32b 48.59±12.32a 46.32±12.74a 247.472＜0.001 94.53±21.68c*82.87±18.69b*44.63±15.63a-68.424＜0.001 68.31±19.36c*#58.39±15.22b*#42.74±11.26a-24.055＜0.001

表3 各时间点生长速率比较Tab.3 Comparison of growth rates at different time points ±s

表3 各时间点生长速率比较Tab.3 Comparison of growth rates at different time points ±s

注：同一时间点不同组间比较，aP＜0.05，bP＜0.05；与同组T1时间点比较，*P＜0.05；与同组T2时间点比较，#P＜0.05

生长速率指标时间点T1对照组（n=30）20.18±2.89b BMI（kg∕m2）T2 T3- -T1 97.40±9.39b身高（cm）T2 T3- -T1 6.40±0.70b GV（cm∕年）T2 T3 CGHD 组（n=27）18.12±2.98a 18.53±2.93*19.71±2.95*#86.41±7.92a 88.32±6.48*91.24±5.39*#3.52±0.68a 6.51±1.13*9.44±1.46*#PGHD 组（n=32）18.59±3.32a 18.85±2.42*19.93±2.38*#88.56±6.31a 91.31±7.22*94.14±6.46*#3.69±0.46a 8.43±1.29 11.53±2.16*#ISS 组（n=39）18.89±2.11a 19.99±2.17*21.48±1.52*#91.43±6.72a 94.42±6.67*97.88±7.34*#3.90±0.55a 10.54±4.09*12.89±2.97*#- -F 值3.523 3.284 6.275 11.551 6.499 8.419 155.406 17.367 16.858 P 值0.017 0.042 0.003＜0.001 0.002＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 讨论

生长是反映儿童健康状况、遗传背景和营养状况的常用标志之一，人的生长和最终身高受到出生时身高和体质量、遗传因素、激素和营养等因素的共同作用［5］。临床中目前尚未明确矮小患儿出现的原因，有研究［6］指出下丘脑-生长激素-胰岛素样生长因子1（GHRH-GH-IGF-1）内分泌轴分泌和信息传递途径的缺陷与矮小患儿的出现有一定相关性，矮小症患儿体内多存在GH 基因突变，缺乏正常生物活性的GH。GHRH-GH-IGF-1 轴作为人体生长发育中最主要的分泌轴，由于IGF和GH分泌不足，外周组织对IGF-1 抵抗等因素可导致该内分泌轴发生功能失调，会导致儿童矮小症［7］。Ghrelin 为内含28 个氨基酸的生长激素释放肽，主要由胃底的X∕A 样细胞分泌，是一种生长激素促分泌素受体（growth hormone secretagogue recepfor，GHS-R）的内源性配体，与GHS-R 结合后可促进GH 释放，对人体GH-IGF 促生长轴具有重要的调节作用。另有报道显示ghrelin 与GHS-R 结合后可刺激腺垂体分泌生长激素释放抑制激素（growth hormone release-inlease-inhibiting hormone，GHRIH），通过负反馈抑制下丘脑对GHRIH 的分泌，从而增加GH 分泌［8］。已有研究指出［9］，由出生至2 岁，人体血液中ghrelin 浓度逐渐升高，2 岁左右达到高峰后开始下降，直至青春期结束时个体血液ghrelin 浓度降低30%～50%，在此期间其浓度与患儿年龄呈负相关。这是由于ghrelin 不仅能够促进GH 分泌，调控骨发育，还能够促进摄食，调节体内能量平衡。人体ghrelin 水平与儿童的生长和生长轴有一定相关性［10］。本研究结果显示，rhGH 治疗前PGHD 组、ISS 组患儿的血清ghrelin水平高于对照组，各时间点血清ghrelin 水平由低到高依次为CGHD 组、ISS 组和PGHD 组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。rhGH 治疗后，PGHD 组和ISS 组ghrelin 水平明显下降，且随治疗时间的延长，下降更显著。通过详细询问病史，发现PGHD组和ISS 组的儿童普遍存在食欲减退，食欲较正常儿童差。有偏食、厌食等饮食不良的习惯，且ISS组患儿更为明显，除身材矮小外，体质量偏低，其体内高水平的ghrelin 并未发挥相应的促生长作用，提示可能存在ghrelin 抵抗或某些信号转导机制异常［11］。这也说明ghrelin 在不同生长激素峰值水平的矮小症儿童中扮演的角色不同。

Nesfatin-1 由是核组蛋白2 氨基端水解产生的含82 个氨基酸而组成多肽，广泛分布在脑干、下丘脑、脂肪和胃黏膜分泌细胞内，能够抑制摄食，减少机体脂肪含量，增加能量消耗［12］。已有研究指出［13］糖尿病前期患者血清nesfatin-1 水平升高，nesfatin-1 可能通过与胰岛素、胰高血糖素等激素相互作用进而调控糖脂代谢紊乱，是机体在糖尿病早期的代偿性保护分子，且脂肪细胞是人体内nesfatin-1 的重要来源之一。本文研究结果显示，各时间点CGHD 组和PGHD 组患儿的血清nesfatin-1 水平均高于iss 组和对照组，各时间点血清nesfatin-1 水平由 低 到 高 依次为ISS 组、PGHD 组 和CGHD 组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。这提示矮小患儿血清Nesfatin-1 水平高于正常同龄儿童，此时患儿体内能量平衡遭到破坏，能量消耗过多，脂肪含量过低，无法满足代谢和生长的营养需求，导致出现矮小症患儿［14］。

本文研究结果显示ghrelin 和nesfatin-1 是两种与矮小相关的细胞因子，二者均具有调节摄食功能、调整能量平衡等作用，前者主要发挥促进摄食的作用，而后者主要发挥抑制摄食作用。两者相配合可能影响了儿童生长发育过程。矮小症患儿治疗前生长速率显著低于正常同龄儿童，这提示血清ghrelin 及nesfatin-1 可能影响了患儿的生长速率，而经治疗后生长速率显著改善，且治疗过程中未发现有肥胖儿的出现，考虑与两者的协同作用相关。临床中也可将其作为临床治疗的标志以及时改善治疗方案，以获得令人满意的临床疗效。然而本研究只局限于rhGH 治疗后6 个月内矮小症患儿体内ghrelin、nesfatin-1 的变化，至于两者随年龄增长的变化趋势，需扩大样本量、延长随访时间进行更深入的研究。