年龄对经皮冠脉介入治疗术后血小板聚集率的影响

盛建龙 何非 程诚 王晓晨 许邦龙 胡广全

安徽医科大学第二附属医院心血管内科（合肥230601）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrom，ACS）患者具有较高的病死率和临床不良预后。阿司匹林和P2Y12 受体拮抗剂（也称为ADP 受体拮抗剂，adenosine diphosphate receptor blocker）联合应用的双联抗血小板聚集治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）可以改善ACS 患者预后［1-2］，但是接受DAPT 的患者仍有一定概率发生冠脉血栓和出血事件，与患者对DAPT 反应性方面存在个体差异有关。替格瑞洛和氯吡格雷是常用的P2Y12 受体拮抗剂，血小板聚集率是一个反映抗血小板聚集治疗强度的检测指标［3-4］。多种临床因素可以影响抗血小板聚集治疗的反应强度，年龄是其中之一。研究发现高龄患者接受双联抗血小板聚集治疗存在较高的出血风险［5］，出血也是高龄患者早期停药的主要原因［6］。这种出血风险的增加是否与高龄患者对抗血小板聚集治疗反应敏感有关目前尚不明确，药代动力学研究发现高龄患者具有较高的替格瑞洛血药浓度［7］，但年龄对接受DAPT的患者血小板聚集率是否有影响仍存在争议［8-9］，需要进一步研究以明确。本研究拟分析年龄对接受经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS 患者术后血小板聚集率的影响，以探讨年龄是否是影响DAPT 效果的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2018年7月-2019年6月期间在安徽医科大学第二附属医院心血管内科住院并接受PCI 治疗的ACS 患者196 例，其中不稳定型心绞痛患者145 例，急性非ST 段抬高型心肌梗死24 例，急性ST 段抬高型心肌梗死27 例。ACS 诊断标准参照中国《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》的ACS 诊断标准［10］。本研究通过安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准，所有入选患者已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般检查纳入研究患者入院后，行心电图及常规生化检查。并记录患者有无高血压、慢性心力衰竭、糖尿病、脑血管疾病史（包括脑梗塞、脑出血、短暂性脑缺血发作）、慢性阻塞性肺疾病、吸烟史、既往出血史等病史。

1.2.2 PCI 围手术期用药PCI 术前均给予DAPT治疗：阿司匹林联合P2Y12 受体拮抗剂（氯吡格雷或替格瑞洛），P2Y12 受体拮抗剂类型由主管医生决定，根据患者PCI 术前服用P2Y12 受体拮抗剂的不同，分为替格瑞洛组和氯吡格雷组。入组患者除应用上述DAPT 药物外，对于DAPT 发生消化道出血风险大的患者（如年龄＞65 岁，既往有消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎、幽门螺旋杆菌抗体或呼气试验阳性的患者，或医生评估其术后消化道出血风险大的患者）术后给予质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗预防消化道出血。

1.2.3 冠脉造影检查及PCI 术患者入院后，根据主管医生对其病情的评估，有手术指证行冠脉造影检查及PCI 术的患者，签署知情同意书后，急诊或择期行冠脉造影检查术及PCI 术，PCI 手术指证及流程参照中国经皮冠状动脉介入治疗指南中相应规范执行［11］。

1.2.4 血小板聚集率检测方法行PCI 术的患者次日清晨空腹，从肘静脉抽静脉血，置入3.2%柠檬酸钠抗凝的2 mL 真空采血管中送检血小板聚集率。血小板聚集率使用美国Helena 公司生产的AggRAM 血小板聚集仪及配套试剂进行检测，采用光比浊法分别检测ADP 诱导的血小板聚集率和花生四烯酸（arachidonic acid，AA）诱导的血小板聚集率。

1.2.5 术后随访患者PCI 术后1 个月常规到门诊进行随访，观察住院期间及术后30 d 内，有无急性心肌梗死、非计划再次PCI、死亡、需要住院治疗的出血事件等临床不良事件发生。双联抗血小板聚集出血事件应用欧美出血学术研究会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）关于出血的统一定义中的分型标准进行分型［12］。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0 统计分析软件，计量资料结果以均数±标准差表示，符合正态分布的计量资料组间比较应用t检验；不符合正态分布的计量资料组间比较应用两独立样本Mann-Whitney U 检验；应用Pearson 相关性分析分析符合正态分布计量资料的相关性；非正态分布的计量资料相关性分析应用Spearman 相关性分析分析；计数资料的组间比较应用χ2检验；应用多因素Logistic回归模型进行多因素分析PCI 术后血小板聚集率的影响因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床指标纳入接受PCI 治疗的ACS 患者196 例，其中男133 例，女63 例，平均（64.8 ±10.6）岁；合并高血压137 例，糖尿病61 例，吸烟史36 例，慢性阻塞性肺疾病14 例。根据患者PCI 术前给予P2Y12 受体拮抗剂药物类型的不同，分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，替格瑞洛组120 例，氯吡格雷组76 例，两组间年龄、性别、急性冠脉综合征类型，合并高血压、慢性心力衰竭、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病组间比较差异无统计学意义，但氯吡格雷组年龄偏大，合并脑血管疾病的患者较多（18 例vs.15 例，P= 0.051）。79.1%患者PCI 术中使用非顺应性球囊后扩张支架，78.6%的患者术后1 个月使用质子泵抑制剂预防抗血小板聚集药物相关的消化道出血。见表1。

表1 患者一般临床情况比较Tab.1 Baseline clinical characteristics 例

2.2 PCI 术后血小板聚集率替格瑞洛组ADP 诱导的血小板聚集率明显低于氯吡格雷组［（19.02±11.53）vs.（45.45±19.31），P＜0.001］，而AA 诱导的血小板聚集率两组间比较差异无统计学意义［（16.01±7.87）vs.（17.14±7.56），P=0.319］，见表2。

表2 PCI 术后血小板聚集率Tab.2 Platelet aggregation post-PCI ±s

表2 PCI 术后血小板聚集率Tab.2 Platelet aggregation post-PCI ±s

项目例数CRP（mg∕L）ADP诱导的血小板聚集率（%）AA诱导的血小板聚集率（%）替格瑞洛组120 8.50±12.67 19.02±11.53 16.01±7.87氯吡格雷组76 6.02±8.73 45.45±19.31 17.14±7.56 P值0.107＜0.001 0.319

2.3 年龄与PCI术后血小板聚集率相关性分析在总体患者进行相关性分析，发现年龄与ADP诱导的血小板聚集率（r=0.645，P＜0.001）及AA诱导的血小板聚集率（r= 0.614，P＜0.001）均存在正相关。亚组分析其相关性，在替格瑞洛组，年龄与ADP诱导的血小板聚集率（r=0.678，P＜0.001）及AA 诱导的血小板聚集率（r=0.539，P＜0.001）仍均存在正相关。在氯吡格雷组，年龄与ADP 诱导的血小板聚集率（r=0.669，P＜0.001）存在正相关，与AA 诱导的血小板聚集率也有明显相关性（r= 0.746，P＜0.001），见表3。

表3 年龄与PCI 术后血小板聚集率相关性分析Tab.3 The correlation analysis age between platelet aggregation and post-PCI

2.4 ADP 和AA 诱导的血小板聚集率的相关性分析在总体人群，两者存在明显相关性（r=0.535，P＜0.001），亚组分析发现在替格瑞洛组（r=0.545，P＜0.001）和氯吡格雷组（r=0.795，P＜0.001）两者相关性仍明显。

2.5 多因素Logistic 回归模型分析在替格瑞洛组和氯吡格雷组分别进行多因素Logistic 回归分析。将每组ADP 和AA 诱导的血小板聚集率根据中位数分为高血小板聚集率组和低血小板聚集率组，相应数据转换为二分类变量，应用多因素Logistic 回归分析（进入法）分析血小板聚集率的影响因素。在校正冠心病类型、性别，合并高血压、心力衰竭、糖尿病、脑血管病、慢性阻塞性肺疾病，及吸烟史、饮酒史等因素影响后，替格瑞洛组年龄对ADP 诱导的血小板聚集率的比值比（odds ratio，OR值）为1.23［95%置信区间（confidence interval，CI）：1.13 ～1.34，P＜0.001］，对AA 诱导的血小板聚集OR为1.22（95%CI：1.13～1.32，P＜0.001）；氯吡格雷组年龄对ADP 诱导的血小板聚集率OR为1.33（95%CI：1.12 ～1.57，P=0.001），对AA 诱导的血小板聚集OR为1.63（95%CI：1.13 ～2.56，P=0.009）。说明患者不论是接受替格瑞洛还是氯吡格雷治疗，年龄仍是血小板聚集率水平的独立影响因素。

2.6 PCI术后30 d内不良事件发生情况PCI术后两组没有急性心肌梗死、非计划再次PCI、死亡、等临床不良事件发生，但替格瑞洛组有1 例BARC 3a型出血病例发生，该患者为78岁老年男性，PCI术后发生消化道出血，给予输血治疗后病情稳定，之后P2Y12 受体拮抗剂更换为氯吡格雷，后未再出现消化道出血。总体比较两者PCI术后30 d内不良事件发生率差异无统计学意义（0.8%vs.0%，P=1.00）。

3 讨论

ACS 是心血管系统疾病的急危重症，PCI 术后的DAPT 可以改善ACS 患者预后［1-2］，然而DAPT 却增加了患者出血风险［5］，这在一定程度上降低了DAPT的获益。而血小板聚集率是一个很好的反映抗血小板聚集治疗强度的指标。有研究［13］发现初始加用P2Y12 受体拮抗剂治疗的患者仅有42%的ADP诱导的血小板聚集率在最佳治疗范围内，说明接受DAPT的患者对治疗的反应性存在个体差异。

多种因素可能会影响DAPT 的治疗效果，而年龄是一个不可忽视的影响因素。研究［5，14］发现高龄冠心病患者同时存在较高的缺血和出血风险，而这些心血管不良事件中出血事件占比相对较多［13］，这些出血事件增加原因是否因为高龄患者对DAPT 反应更为敏感尚不明确。所以笔者进行了这项研究以探讨年龄对接受双联抗血小板聚集治疗的PCI 术后患者血小板聚集率的影响，ADP诱导的血小板聚集率主要反映P2Y12 受体拮抗剂治疗效果的指标，AA 诱导的血小板聚集率主要反映阿司匹林抗血小板聚集效果的指标［4］。本研究采用了替格瑞洛和氯吡格雷两种国内常用的P2Y12 受体拮抗剂作为DAPT 药物的其中一种与阿司匹林联合应用，既检测了ADP 诱导的血小板聚集率，又检测AA 诱导的血小板聚集率，创新评估了DAPT 的强度。

本研究发现替格瑞洛组ADP 诱导的血小板聚集率明显低于氯吡格雷组，与其他研究结果相似［15］，说明目前指南推荐剂量下的替格瑞洛抗血小板聚集治疗的强度要高于氯吡格雷。且两者抗血小板聚集治疗的强度均受年龄影响，随着年龄增加，ADP 诱导的血小板聚集率呈升高趋势，多因素Logistic 回归分析也发现年龄是影响血小板聚集率的独立危险因素。说明随着年龄增长，不论是使用替格瑞洛还是氯吡格雷治疗，均存在对P2Y12受体拮抗剂治疗低反应倾向。笔者还发现反映阿司匹林抗血小板聚集治疗强度的AA 诱导的血小板聚集率也受年龄影响，随着年龄增长AA 诱导的血小板聚集率也有增加趋势，说明高龄患者对阿司匹林抗血小板聚集治疗也存在低反应倾向。

高龄患者接受抗血小板聚集治疗后存在低反应性原因可能与以下几点有关。（1）高龄患者可能存在较高的血小板聚集倾向，导致接受P2Y12 受体拮抗剂治疗后仍有相对较高的血小板聚集率。（2）年龄对药物代谢的影响，因为氯吡格雷需要在肝脏经过细胞色素P450 2C19 酶代谢为有活性的产物后才能发挥抗血小板聚集作用，而高龄患者细胞色素P450 酶活性较低，导致存在对氯吡格雷治疗低反应。但是替格瑞洛不需要经过肝脏代谢就可以在体内直接发挥抗血小板聚集作用，且有的研究［7］发现高龄患者有较高的替格瑞洛血药浓度，所以年龄对药物代谢的影响可能不是年龄影响替格瑞洛抗血小板聚集治疗疗效的主要原因，高龄患者基线较高的血小板聚集率可能是替格瑞洛组年龄相关的抗血小板聚集治疗后低反应性的原因［16］。

本研究发现ADP 诱导的血小板聚集率和AA诱导的血小板聚集率之间存在明显的相关性，说明P2Y12 受体拮抗剂和阿司匹林虽然作用于血小板的不同靶点发挥抗血小板聚集作用，但在抗血小板聚集治疗方面两者可能存在协同或交互作用［17］。本研究发现，虽然替格瑞洛组ADP 诱导的血小板聚集率明显低于氯吡格雷组，但替格瑞洛组和氯吡格雷组的AA 诱导的血小板聚集率组间未见明显差异，说明在DAPT 中AA 诱导的血小板聚集率不受P2Y12 受体拮抗剂类型的影响，在DAPT 方案中发挥拮抗AA 诱导的血小板聚集作用的仍主要是阿司匹林。目前对ACS 患者行DAPT，阿司匹林的作用仍不能忽视，这也是近期GLOBAL LEADERS 研究［18］中接受PCI 治疗1 个月后的ACS 患者尝试替格瑞洛单药治疗并不优于以阿司匹林为基础的DAPT 治疗的可能原因。

在PCI 术后30 d 内，虽然替格瑞洛组有1 例BARC 3a 型出血病例发生，但总体比较两者PCI 术后30 d 内不良事件发生率差异无统计学意义，可能与79.1%患者PCI 术中使用非顺应性球囊后扩张支架有关，因其减少了支架贴壁不良导致的支架内血栓风险及继而发生的冠脉缺血事件。78.6%的患者术后1 个月使用质子泵抑制剂预防性治疗也在一定程度上降低了DAPT 所致的消化道出血风险。因为本研究中出血事件仅1 例，尚不能应用统计学方法确立出血事件与低血小板聚集率的相关性。但有研究［19］发现PCI 术后接受替格瑞洛治疗相对氯吡格雷并不增加出血风险。

综上，本研究发现年龄是PCI 术围手术期DAPT 治疗效果的独立影响因素，随着年龄增加，患者可能存在对PCI 术围手术期DAPT 治疗低反应风险。本研究还发现以阿司匹林为基础的联合P2Y12 受体拮抗剂的DAPT 中，ADP 和AA 诱导的血小板聚集率之间存在明显的相关性，花生四烯酸诱导的血小板聚集率不受P2Y12 受体拮抗剂类型的影响，这个观点在既往已发表研究中未见相关报道，是本研究的新发现。本研究也存在局限性，本研究样本例数偏少，研究时间偏短，缺乏多中心临床随机对照研究的证据。今后研究中将进一步延长随访时间，进一步观察年龄对长期的抗血小板聚集强度有无影响。