首发与复发急性期精神分裂症患者脑白质弥散张量成像研究

范雅娟，马青艳，赵斌斌，周莉娜，杨 再，何潇言，王 崴，马现仓

(1. 西安交通大学医学部，陕西西安 710061；2. 西安交通大学第一附属医院精神心理卫生科，陕西西安 710061)

精神分裂症是一种发病率高、社会负担重的精神疾病[1]，目前其发病机制尚不明确。曾有学者提出“失连接假说”，认为多个脑区之间的相互连接异常导致精神分裂症的发生，因此，研究不同脑区神经纤维连接完整性可为探究精神分裂症的发病机制提供重要线索。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是一种基于水分子扩散原理、非侵入性的磁共振成像技术[2]。既往已有多篇研究通过此项技术定量评价精神分裂症患者脑白质纤维束完整性。例如，郝以辉等[3]报道精神分裂症患者左侧前额叶和海马区的部分各向异性分数FA值较正常对照降低；杨帆等[4]报道慢性精神分裂症患者较正常对照存在广泛的脑白质连接异常，并且其严重程度可能与病程有关。然而在精神分裂症急性期不同病程阶段的脑损伤研究仍较少。基于此，本研究选择首发和急性复发的精神分裂症患者，采用(tract-based spatial statistics, TBSS)方法研究不同疾病期精神分裂症患者全脑白质纤维束连接情况，为探索精神分裂症的发病机制提供一些线索。

1 对象与方法

1.1 研究对象西安交通大学第一附属医院精神心理卫生科住院的急性期精神分裂症患者，共67例，其中首发患者34例，复发患者33例。所有患者均经过简明国际神经精神访谈(MINI)进行筛查，并由两位接受过一致性培训的精神科副主任医师根据美国精神疾病诊断和统计手册第四版(DSM-IV)中精神分裂症的诊断标准确诊，一致性测试结果良好(Kappa值为0.85)。纳入标准：年龄18～60岁；受教育年限6年以上；右利手；阳性和阴性症状量表 (positive and negative symptom scale, PANSS)评分>60分。排除标准：脑器质性疾病；合并物质滥用及人格障碍；精神发育迟滞或其他精神疾病；肝肾等严重躯体疾病；存在任何磁共振扫描禁忌证。同期招募当地健康志愿者为对照组，共50例。

本研究经西安交通大学第一附属医院伦理委员会审核批准(伦理编号：XJTU1AF2015LSL-079)。在研究开始之前，所有被试者及其家属均同意参加并签署知情同意书。

1.2 临床资料收集及症状测评在扫描前后48 h内采集被试者的一般资料及病例组的临床资料，将患者所服抗精神病药转换为氯丙嗪等效剂量后进行分析比较。在扫描当天由两名精神科医师采用PANSS同时对患者的症状严重程度进行评估。

1.3 图像采集采用GEMRSigna xt3.0扫描仪完成核磁共振扫描。全部受试者均先行常规T1WI、T2WI、T2FLAIR序列扫描，扫面范围覆盖全脑，并由高年资影像科医师阅片，排除各种颅脑异常信号及先天颅脑发育不全。随后进行DTI成像扫描，采用平面回波成像序列扫描参数：回波时间=minimum ms，重复时间=17 000 ms，视野=256×256 m2，层厚=2 mm，间隔=0 mm，矩阵=128×128，扩散敏感梯度方向30个，扩散敏感系数b值分别为0、1 000 s/mm2，层数76层，每个被试者共采集2 660幅单层图像，总时间为10 min。

1.4 DTI数据预处理本研究基于Linux操作系统，采用牛津大学开发的磁共振图像处理软件包(FSL)中弥散工具箱(FDT)来处理DTI数据。

1.5 TBSS处理主要步骤：①运用非线性配准方法将所有被试的FA图像配准到FSL自带的标准白质FMRIB58模板上(使用-T参数)；②创建平均FA图像和FA骨架；③将每个被试的FA值配准到平均FA骨架上，基于被试的骨架化FA图可以做体素水平的统计分析；④对各分组的FA骨架进行处理，使用基于体素的全脑非参数统计比较(randomize)，以具有统计学差异的次级变量作为协变量，并采用无阈值簇群增强(threshold-free cluster enhancement, TFCE)和FWE来校正多重比较中的Ⅰ类错误，P<0.05作为统计学检验水准；⑤采用FSL View工具识别并显示有统计学意义的差异脑区。平均扩散率(mean diffusivity, MD)图像以上述相同方法进行数据处理。

1.6 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料采用卡方检验。计量资料两组间比较采用两独立样本t检验，3组间比较采用单因素方差分析，3组间两两比较采用事后检验。组间DTI参数的统计分析以受教育年限与病程为协变量，对3组数据中任意两组的全脑白质FA、MD进行t检验分析，并采用TFCE、FWE校正多重比较中的Ⅰ类错误。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组间一般资料、临床资料的比较3组间年龄、性别构成比差异无统计学意义。3组间受教育年限存在组间差异，首发组和复发组均低于对照组(P<0.05)。与首发组相比，复发组患者的病程较长，差异有统计学意义。两组的起病年龄、PANSS总分、氯丙嗪等效剂量差异均无统计学意义(表1)。

表1 3组人口统计学及临床资料的分析结果

Tab.1 General characteristics of the participants in the three groups

项目对照组(n=50)首发组(n=34)复发组(n=33)统计参数P性别(男/女,n/n)28/2221/1317/16χ2=0.720.69年龄(岁)29.1±7.526.2±8.329.1±10.0F=1.370.25受教育年限(年)15.2±2.112.2±3.612.1±3.7F=14.52<0.01起病年龄(岁)-25.2±8.322.2±7.4F=1.540.13病程(月)-9.1±12.177.8±74.1t=-5.26<0.01PANSS总分-86.0±16.883.5±26.2t=0.430.67氯丙嗪等效剂量(mg/d)-284.1±123.7335.9±204.0t=-1.260.21

2.2 3组FA值的比较3组间FA值在(X=-15，Y=-30，Z=21)三维层面的比较结果(图1)显示：3组间FA值明显差异的脑区主要包括双侧上纵束、左侧下额枕束、胼胝体体部和压部、双侧前放射冠。与对照组相比，首发组双侧上纵束、双侧下额枕束、小脑中脚、胼胝体体部和压部及双侧上、前、后放射冠等脑区FA值明显降低；复发组双侧上纵束、双侧下额枕束、小脑中脚、胼胝体体部、压部及膝部、左侧上放射冠及双侧前、后放射冠等脑区FA值明显降低(P<0.05)；未发现患者组FA值明显高于对照组的脑区。首发组FA值较复发组明显降低的白质脑区包括双侧上纵束、双侧前放射冠、胼胝体体部和压部、右侧大脑脚；明显升高的脑区包括左侧下额枕束、双侧小脑中脚(P<0.05)。

图1 3组FA比较图

Fig.1 FA comparison diagram of the three groups

绿色：白质纤维骨架；红色：前组较后组FA值增高脑区的部位；蓝色：前组较后组FA值降低脑区的部位。

2.3 3组MD测量结果的比较3组间MD值在(X=-15，Y=-30，Z=21)三维层面的比较结果(图2)显示，3组间MD值明显差异的脑区主要涉及右侧上纵束、胼胝体压部和膝部、小脑中脚、右侧内囊后肢、右侧后放射冠。与对照组相比，首发组双侧上纵束、右侧下额枕束、小脑中脚、胼胝体体部、压部和膝部、双侧内囊前后肢等脑区MD值明显增加；复发组右侧上纵束、小脑中脚、胼胝体压部及膝部右侧内囊后肢等脑区MD值明显增加(P<0.05)；未发现首发组和复发组的MD值明显低于对照组的脑区。首发组MD值较复发组明显减小的白质脑区包括胼胝体膝部、双侧前放射冠；首发组MD值较复发组明显升高的白质脑区包括双侧上纵束、胼胝体体部和压部、右侧上和后放射冠、双侧小脑中脚 (P<0.05)。

图2 三组MD值比较图

Fig.2 MD comparison diagram of the three groups

绿色：白质纤维骨架；红色：前组较后组MD值增高脑区的部位；蓝色：前组较后组MD值降低脑区的部位。

3 讨 论

已有多项研究运用DTI探索精神分裂症患者的脑白质改变，但异质性较大，这可能与样本量、研究对象选择、药物影响、病程、数据分析指标单一等因素有关。本研究选择首发和急性期复发精神分裂症患者，采用FA和MD两种评价指标联合分析不同疾病期精神分裂症脑白质纤维束连接完整性。研究发现，无论是首发还是急性期复发的精神分裂症患者，均出现双侧上纵束、小脑中脚、胼胝体膝部等脑区白质纤维束受损，这与既往的报道一致[5-6]。另外，本研究还发现复发组较首发组的脑白质完整性在双侧上纵束、胼胝体压部和体部等区域改善，这提示首发和复发的精神分裂症患者均存在广泛的脑白质连接改变，并且首发精神分裂症患者的白质完整性损害更严重。

无论是在高危精神分裂症患者，还是已确诊的精神分裂症患者中均发现其双侧上纵束白质完整性受损[7-9]。上纵束连接顶上小叶、角回、颞叶与同侧额叶，并且参与额叶、颞叶和顶叶的信息交流，在语言认知中起着关键作用[10]。精神分裂症患者普遍表现有认知功能损害，本研究的结果发现，无论是首发还是复发的精神分裂症患者，均存在双侧上纵束白质完整性受损，提示双侧上纵束白质完整性的损伤可能是导致精神分裂症患者认知功能损害的机制之一。另外，与首发精神分裂症患者相比，复发者的双侧上纵束损伤较轻。OZCELIK-EROGLU[11]报道，经抗精神病药物治疗后，多个部位的脑白质完整性较前恢复，这提示复发的精神分裂症患者的双侧上纵束白质完整性的改善可能是与其抗精神病药物治疗史有关。

小脑上脚、小脑中脚是小脑内神经纤维的主要通路，并且可能参与高级认知功能。已有多项研究报道精神分裂症患者的小脑中脚脑白质完整性受损，并且与其认知功能受损有关[12-13]。OKUGAWA[14]曾报道精神分裂症患者小脑中脚的FA值低于正常对照，但其MD值与正常对照无差异。本研究结果则显示，首发和复发的急性期精神分裂症患者的小脑中脚FA值和MD值均较正常对照有明显改变，进一步说明小脑中脚的白质完整性受损在精神分裂症中的重要作用，特别是与其认知功能密切相关。

胼胝体是连接左右大脑半球的纤维结构，其中，胼胝体膝部连接两侧额叶皮层，体部连接两侧额叶、颞叶、顶叶区域，压部连接两侧颞枕叶。既往研究显示，首发精神分裂症患者已存在胼胝体膝部FA值降低，并且这种改变可能与该部位的神经发育不良有关[14]。本研究发现，首发和复发的精神分裂症患者的胼胝体膝部的FA值和MD值均下降，提示由胼胝体膝部的白质完整性下降而导致的两侧前额叶皮层连接异常是精神分裂症的病理性标志。KONG[15]认为，精神分裂症的胼胝体膝部的脑白质异常可能是慢性进展性过程，与疾病的严重程度和预后密切相关。本研究发现，复发的精神分裂症患者的胼胝体膝部MD值低于首发者，说明随着病情的进展，胼胝体膝部的白质完整性损害逐渐加重。此外，本研究还发现，复发的精神分裂症患者胼胝体体部和压部的FA值升高、MD值较首发精神分裂症患者降低，提示复发的精神分裂症患者的胼胝体体部和压部的白质完整性较首发精神分裂症患者恢复。由于复发的精神分裂症患者均已使用过抗精神病药物治疗，并且抗精神病药物治疗可增加精神分裂症患者的胼胝体体积[16]，恢复其白质完整性[17]。因此，推测随着精神分裂症的逐渐进展，胼胝体膝部的白质完整性破坏更严重，而抗精神病药物治疗仅能恢复胼胝体体部和压部的白质完整性。

本研究的一个优点是使用TBSS评估全脑白质，这比仅分析预定区域的ROI方法更有价值；本研究同时用FA和MD两种参数评价脑白质完整性，获得的结果更有说服力。然而，本研究仍存在局限性，如为非队列研究，缺乏对首发精神分裂症患者组的随访资料；另外，本研究患者组均在服药期间进行核磁共振扫描，这可能会对结果有一定影响。

综上所述，本研究结果表明，精神分裂症患者存在广泛的脑白质完整性受损，支持关于精神分裂症生理病理连接紊乱的假设。本研究还发现，首发精神分裂症患者的脑白质完整性损害较复发者更严重，特别是与认知功能有关的结构。然而，由于本研究属于横断面研究，没有进行随访观察，因此，未来仍需进行更大样本的队列研究，深入探讨精神分裂症患者脑白质完整性改变。