苓桂术甘汤联合益生菌治疗非酒精性脂肪肝

喻 晓，王雯婕，金嘉悦，潘洁露，张海燕，邢练军,4*

（1.上海中医药大学附属龙华医院脾胃病二科，上海 200032；2.上海市闵行区莘庄社区卫生服务中心中医科，上海 201100；3.北京中医药大学，北京 100029；4.上海中医药大学脾胃病研究所，上海 200032）

随着社会的发展和人民生活水平的提高，摄入能量过剩和内脏性肥胖、2型糖尿病及代谢综合征的影响，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的发病率日益增高。统计数据显示，发达国家成年人非酒精性脂肪性肝病发生率为20%～30%[1]。我国NAFLD发病率也呈现逐年上升趋势[2-3]，NAFLD已成为我国慢性肝病和健康体检肝生物化学指标异常的首要原因[1]。苓桂术甘汤出自汉代张仲景的《伤寒论》，本课题组将其运用于痰湿内阻型NAFLD治疗，效果显著，前期动物实验显示苓桂术甘汤可降低NAFLD模型大鼠肝细胞内脂肪浸润[4]。本研究采用苓桂术甘汤治疗痰湿内阻型NAFLD，临床观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年7月－2017年10月于上海中医药大学附属龙华医院、上海市浦东新区上钢社区卫生服务中心、上海市浦东新区塘桥社区卫生服务中心、上海市浦东新区浦南医院门诊纳入符合西医诊断确诊为NAFLD病例96例，按照随机数字法将病例分别纳入治疗组（苓桂术甘汤联合培菲康）及对照组（培菲康），各48例。治疗组，男43例，女5例，年龄25～56岁，平均（37.13±5.74）岁；对照组，男45例，女3例，年龄26～50岁，平均（37.75±6.86）岁。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准，参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[1]制定。中医证候诊断标准，参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[5]制定。中医证候诊断标准中痰湿内阻型中医症候表现：主症，1）体态肥胖；2）右胁不适或胀闷；3）周身困重；4）大便黏滞不爽。次症，1）脘腹胀满；2）倦怠无力；3）食欲不振；4）头晕恶心。舌脉象：舌质淡，舌苔白腻，脉沉滑。辨证要求：符合主症1）、2）、3）中任1条，结合次症任1条即属本证。

1.3 纳入标准 1）符合西医诊断标准和中医辨证符合痰湿内阻证者；2）愿意配合治疗方案，签署知情同意书者；3）年龄18～65岁者；4）育龄期妇女必须有有效的避孕措施。

1.4 排除标准 1）合并药物性肝损伤、自身免疫性肝病、甲、乙、丙、戊型肝炎等；2）合并心、脑、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道严重原发病者，或精神病患者；3）血肌酐（Cr）大于正常值上限者；4）使用药物减肥者；5）酗酒者或药瘾者；6）孕妇、哺乳期妇女或近期内准备妊娠者以及应用雌激素避孕者；7）过敏体质及对多种药物、以及本药或本药方组成成分过敏者；8）病情危重，难以对新药的有效性及安全性作出确切评价者；9）不愿意合作者。

1.5 研究方法 治疗组：苓桂术甘汤（茯苓20 g，桂枝15 g，白术15 g，甘草10 g，农本方，早晚2次饭后各1包冲服）+培菲康（上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，210 mg/粒），口服，2粒/次，3次/d。对照组：培菲康（上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，210 mg/粒），口服，2粒/次，3次/d。以上2组共治疗12周，随访24周。均给予运动、饮食行为干预及相关对症治疗。

1.6 观察指标 受控衰减参数（CAP）。分级标准，正常肝脏：CAP＜238 db/m；轻度脂肪肝：238 db/m＜CAP＜259 db/m；中 度 脂 肪 肝：259 db/m＜CAP＜292 db/m；重度脂肪肝：CAP＞292 db/m[6]。肝功能、血脂：ALT、TG、TC。中医证侯评分：所有症状都分为无、轻度、中度、重度四级，在主证分别记0、2、4、6分，在次证则分别记 0、1、2、3分。

1.7 疗效评价 中医证候疗效评价，参考《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[5]。1）临床痊愈：主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；2）显效：主要症状、体征明显改善，70%≤疗效指数＜95%；3）有效：主要症状、体征明显好转，30%≤疗效指数＜70%；4）无效：主要症状，体征无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30%。：疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/ 治疗前积分×100%。肝脏脂肪含量测定疗效评价标准[1]，痊愈：肝脏恢复正常，肝脏CAP值小于238 db/m；显效：减少二个级别，从重度恢复为轻度；有效：重度脂肪肝恢复为中度或中度脂肪肝恢复为轻度；无效：肝脏CAP值显示较前无变化或加重。

1.8 统计学方法 采用SPSS 21.0统计分析软件，计量资料符合正态分布采用t检验，用均数±标准差（±s）进行统计描述；如不符合则采用非参数检验，用中位数（M）、四分位数间距（QR）、平均秩次进行统计描述。计数资料采用χ2检验、秩和检验进行统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12 组治疗后中医证候积分疗效结果比较 见表1。

表12组治疗后中医证候积分疗效结果比较（n = 48） 例

2.22 组治疗前后中医证候积分比较 见表2。

表22组治疗前后中医证候积分比较（n = 48） 分

2.32 组治疗前后CAP值比较 见表3。

表32组治疗前后CAP值比较（n = 48） db/m

2.42 组治疗前后CAP值疗效结果比较 见表4。

表42组治疗前后CAP值疗效结果比较（n = 48） 例

2.52 组治疗前后ALT、TG、TC指标改变情况比较 见表5。

表52组治疗前后ALT、TG、TC指标改变情况比较（±s ，n = 48）

表52组治疗前后ALT、TG、TC指标改变情况比较（±s ，n = 48）

注：与治疗前比较，## P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05

组 别 ALT/（U/L） TG/（umol/L） TC/（umol/L）治疗前 随访24周 治疗前 随访24周 治疗前 随访24周治疗组 56.71±14.88 43.08±11.56##△ 2.26±0.92 1.94±0.81##△ 4.61±0.70 4.74±0.62对照组 62.35±14.63 61.42±14.66 2.15±0.81 2.28±0.75 4.47±0.51 5.24±0.52

3 讨论

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一种无过量饮酒史、组织学改变与酒精性肝病相类似，以弥漫性干细胞大泡性脂肪变性为主要特征的临床病理综合征[7]。目前西医对于NAFLD治疗原则主要为行为方式改变以及饮食运动控制。在药物治疗方面则主要是抗氧化、抗炎、胰岛素增敏剂以及降脂类等药物治疗[8]，但各类药物通常有其局限性，并且存在潜在的不良反应和治疗上的不足，如肝肾功能损害、停药后出现反弹、复发等[9-10]。

近年来，“肠-肝轴”概念已经得到了研究者们的广泛关注，其主要指出肠道屏障、肠道菌群以及肝脏三者共为对方的免疫完整性提供相应条件[11-12]。肠道菌群通过增加短链脂肪酸、改变胆碱代谢、影响胆汁酸池、增加内源性乙醇量以及改变肠道通透性等方式介导NAFLD的发生发展[12]。培菲康（双歧杆菌乳杆菌三联活菌胶囊）是一种复合微生物制剂，其可通过抑制肠道致病菌生长，促进肠黏膜屏障防御机制的恢复，调节患者免疫功能，抑制炎症，清除内毒素等机制减轻肝脏损伤及脂肪沉积，达到防治NAFLD的目的[12-14]。王桂玲等[15]发现双歧杆菌三联活菌胶囊联合膳食纤维素能够调节肠道菌群，有效减轻体重、降低内脏脂肪和改善肝功能。厉慧琴[16]以双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊联合疏肝降脂汤干预非酒精性脂肪性肝炎患者，发现联合使用能显著降低血清hs-CRP和TNF-α水平，抑制炎症损伤，加快损伤肝功能的恢复。有学者发现益生菌防治NAFLD可能是通过增强IL-22的表达，拮抗IL-22siRNA所加剧的肝细胞脂肪变性达到改善NAFLD的目的[17]。

研究[18-21]通过动物试验及现有的临床实验发现中医中药在防治NAFLD上有效率高，不良反应小，具有独特的优势 。中医学虽无“脂肪肝”之名，但根据其主要症状大致归纳为“胁痛”“痞满”“积聚”“肝胀”“痰浊”等病范畴。本病病位在肝、脾、肾，病理因素为痰饮、湿浊，病性为虚实夹杂。其病因主要是饮食不节，或外感湿热毒邪、情志失调、劳逸不调，引起肝失疏泄，脾失健运，水谷精微无力转化为营卫气血，痰湿内生，反致痰浊膏脂，痰浊内蕴，蕴结于肝，发为本病。故本研究选择重点观察痰湿内阻型患者。苓桂术甘汤以茯苓为君，健脾渗湿，祛痰化饮；以桂枝为臣，温阳化气，既可温阳以化饮，又能化气以利水，且兼平冲降逆；与茯苓相伍，一利一温，对于水饮停留而偏寒者，有温化渗利之妙用。脾主运化，脾虚则生湿，故水湿源于脾，佐以白术健脾燥湿，助脾化运，水湿自除。使以甘草益气和中，共收饮去脾和，湿不复聚之功。

综上所述，通过观察苓桂术甘汤联合培菲康对NAFLD痰湿内阻型患者的肝功能、血脂、脂肪衰减度、中医临床症状情况分析表明，苓桂术甘汤联合益生菌可明显改善NAFLD痰湿内阻型患者的ALT、TG、CAP值、中医症候积分，表明中西医结合综合治疗的方法能够较好改善NAFLD（痰湿内阻型）患者的肝功能、脂代谢及中医临床症状，体现了运用中医辨病辨证论治结合现代西医治疗NAFLD的优势，为中医药治疗NAFLD提供更多临床依据和思路。