脑梗死患者尿液11脱氢血栓烷B2与风险因素交互作用对疾病发生的影响

王玲玲 陈桂欣 王朝辉 孙赛男 孙博谦 李 威

(北华大学附属医院神经内科， 吉林吉林 132011)

脑梗死是由于多种原因所致的脑组织缺血、缺氧性坏死，是一种神经功能缺失的不可逆损害高发性疾病。脑梗死的主要病因和发病机制为动脉粥样硬化性的血栓形成。在动脉粥样硬化的形成过程中，血小板可被激活并迅速合成释放活性物质影响血栓形成。血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)是血小板生成的活性物质，可以真实替代反映体内血小板活化水平。在脑梗死发生过程中，TXA2可通过激活其特异性TXA2受体诱导血小板聚集、血管平滑肌收缩和增生，对脑梗死的发生和发展具有一定的导向性作用。尿液11脱氢血栓烷B2(11 dehydrothromboxane B2,11-DH-TXB2)是血清TXA2的代谢产物，可间接反映血清TXA2浓度。因此，患者体内TXB2浓度的变化是否与脑梗死发生存在相关性，可否作为脑梗死预防的危险因素之一有待于探讨。本研究对脑梗死患者尿液11-DH-TXB2浓度进行测定，通过探讨其与脑梗死其他风险因素的交互作用，为尿液11-DH-TXB2作为脑梗死一级预防危险因素提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

患者来源于2016年11月至2018年10月期间就诊于北华大学附属医院神经内科及体检中心者。研究采用非随机对照研究方法，将研究对象分为脑梗死组及健康对照组。脑梗死组患者117例，其中男性52例，女性65例，年龄30～87岁，平均年龄(61.4±11.3岁)，健康对照组50例，其中男性25例，女性25例，年龄44～86岁，平均年龄(60.0±10.0)岁。脑梗死组均符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的标准[1]，并经电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)确诊，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分5～10分。排除标准为近1个月内服用抗血小板、抗凝及溶栓类等影响血小板功能的药物。

1.2 尿液11-DH-TXB2测定及判断标准

所有入组患者均留取次日晨起中断尿液，通过酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)进行11-DH-TXB2浓度测定。判断标准：尿液11-DH-TXB2浓度小于2 500 pg/mg为活性正常；大于等于2 500 pg/mg为活性增高(+)。

1.3 赋值标准

将所有入组患者的物理指标及检测指标结果进行赋值，计数变量：性别(男=1、女=2)、高血压病史、糖尿病史、吸烟史 (均为否=0、是=1)，尿液11-脱氢血栓烷B2(小于2 500 pg/mg=0、大于2 500 pg/mg=1)；计量资料包括年龄及尿液11-DH-TXB2浓度。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者人口学特征、个人史、既往史及尿液11-DH-TXB2浓度对比分析

脑梗死组与健康对照组人口学特征及饮酒史差异无统计学意义(P>0.05)；吸烟史、高血压病史及糖尿病病史差异有统计学意义(P<0.05)；脑梗死组尿液11-DH-TXB2浓度明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

VariableHealthy controlsCerebral infarctionPNumber of case50117Male25520.509Age/a60.0±10.061.4±11.30.468Smoking history4(8.0)48(41.0)0.028∗Drinking history7(14.0)37(31.6)0.947Hypertension6(12.0)55(47.0)0.045∗Diabetes4(8.0)40(34.2)0.038∗11-DH-TXB2/(pg·mg-1)3 436.1±2 786.32 083.0±1 394.90.001∗

*P<0.05.

2.2 尿液11-DH-TXB2浓度及其他不良因素与脑梗死发生的Logistic回归分析

通过单因素分析具有统计学意义的脑梗死不良因素包括患者吸烟史、糖尿病史、高血压病史及尿液11-DH-TXB2浓度，经非条件Logistic多因素回归分析结果提示，吸烟史、糖尿病史、高血压病史及尿液11-DH-TXB2浓度与脑梗死发生呈正相关(OR>1，且OR95%不包括1)，以上均为脑梗死促发的强烈危险因素。详见表2。

表2 风险因素与脑梗死的Logistic回归分析Tab.2 Logistic between risk factors and cerebral infarction

11-DH-TXB2：11 dehydrothromboxane B2.

2.3 尿液11-DH-TXB2升高与其他风险因素相加模型及交互作用分析

交互作用分析以干扰因素阴性(-/-)为对照度，设OR值为1，研究结果显示：①TXB2升高与吸烟史交互效应超额相对危险度(RERI)为2.71，其交互作用归因比(API)为 16.80%，交互效应指数(S)为1.219，结果显示两因素存在正向协同作用。②TXB2升高与高血压病史RERI为20.19， API为 78.87%，S为5.578，结果显示两因素存在正向协同作用。③TXB2升高与糖尿病史RERI为63.98， API为 77.33%， S为4.604，结果显示两因素存在正向协同作用。详见表3。

表3 尿液11-DH-TXB2升高与其他风险因素对脑梗死发生的相加模型交互作用Tab.3 Interaction between 11-DH-TXB2 and other risk factors

11-DH-TXB2:11 dehydrothromboxane B2;OR：age, sex, smoking history, NIHSS score at admission, history of hypertension, history of diabetes, complications during hospitalization, urine 11-DH-TXB2 levels were adjusted;NIHSS:National Institute of Health Stroke Scale;TXB2:thromboxane B2.RERI：excess relative risk;API:interaction attribution ratio;S:interaction index;ref: reference.

3 讨论

脑梗死是神经内科常见疾病，最主要的病因和发病机制为动脉粥样硬化性血栓形成。在动脉粥样硬化的形成过程中，活化的血小板被激活后可以迅速合成释放活性物质影响血栓形成，因此关于血小板在动脉粥样硬化中的作用逐渐被学者们重视。相关研究结果显示，血小板可直接作为一种“炎性反应细胞”参与动脉粥样硬化形成[2]：①早期阶段，血小板主要与单核细胞、血管内皮细胞之间相互作用。首先，血小板与单核细胞发生黏附并激活单核细胞，后者再与血管内皮细胞进一步黏附，驱使单核细胞逐步向血管内膜迁移、堆积；②晚期阶段，主要是血小板大量聚集在糜烂、破裂的斑块上继发血栓形成，从而导致一系列急性或慢性的临床事件。因此，血小板被证实是唯一一种既参与炎性反应过程又参与血栓形成过程的功能细胞。本研究以血液TXA2为基础，TXA2是血小板生成的活性物质，可通过与其特异性受体TXA2R结合后影响脑梗死的发生发展。TXA2与TXA2R结合的过程中，血小板致密颗粒内储存的钙离子移入胞质引起释放作用，腺苷酸环化酶的活性受到抑制，血小板内cAMP的水平降低，使得血小板黏附、聚集和释放的功能活性增加。因此，TXA2强烈诱导血小板聚集和平滑肌收缩，导致血液黏度增加和微循环障碍，并在血管病变及血栓形成的发展中起重要作用。TXA2一方面引起血小板黏附、聚集；另一方面使血管平滑肌收缩和增生，致使大脑缺血再灌注损伤的病理改变[3]，并可以促进动脉粥样硬化病变，影响斑块稳定性[4]。在正常情况下，血清中产生TXA2含量非常低[5-6],而脑梗死患者血清中TXA2含量明显升高[5]。但由于TXA2的半衰期很短(t1/2约30秒)，可迅速转化为无活性的TXB2，而11-DH-TXB2是由TXB2经肝脏代谢形成的长半衰期代谢产物，经尿液排出体外，并且它由体内活化的血小板产生，不易受体外血小板活化的影响，故尿液11-DH-TXB2的浓度可更好地反映体内TXA2的水平[7-12]。

本研究对脑梗死发病24 h内患者尿液中11-DH-TXB2的浓度与健康体检者进行统计学分析，结果显示，脑梗死组尿液11-DH-TXB2的浓度明显高于对照组，该项结果与国外学者Borg等[5]的研究结论一致。有研究[13]显示，在脑梗死发生后,由于脑血管供血中断引起局部组织缺血缺氧,细胞损伤、坏死，造成细胞膜上大量膜磷脂分解,使TXA2的生成也随之增加,再次使脑组织的缺血缺氧加重。同时，血清TXA2的增加引起血管平滑肌强烈收缩，脑血流量减少，进一步加重缺血性脑损伤。另有研究[14-16]结果显示，动脉粥样硬化病变与血栓素TXB2活性改变密切相关，并且11-DH-TXB2是糖尿病患者颈动脉内膜增厚的独立危险因素，11-DH-TXB2可作为预测糖尿病患者血管病变的指标[17]。有关脑梗死发生的相关研究报道[17-22]显示，约半数以上的脑卒中可能与高血压病、糖尿病、吸烟等危险因素有关，并且在脑梗死过程中血液处于高凝状态同时存在部分炎性反应。

本研究中分析尿液11-DH-TXB2和吸烟史、高血压病史、糖尿病史之间的交互作用，结果显示，TXB2升高与吸烟史交互作用超额相对危险度(RERI)为2.71，说明TXB2升高与吸烟史之间交互作用所致脑梗死患者发病的危险性提高为2.71。其交互作用归因比(API)为 16.80%，交互效应指数(S)为1.219，说明入组患者中16.80%脑梗死发生是由于TXB2升高与吸烟史两因素同时存在引起，并且两因素同时存在是单独存在引发脑梗死的1.219倍，两因素存在正向协同作用。TXB2升高与高血压病史RERI为20.19，说明TXB2升高与高血压病史之间交互作用所致脑梗死患者发病的危险性提高为20.19。API为 78.87%，S为5.578，说明入组患者中78.87%脑梗死发生是由于TXB2升高与高血压病史两因素同时存在引起，并且两因素同时存在是单独存在引发脑梗死的5.578倍，两因素存在正向协同作用。TXB2升高与糖尿病史RERI为63.98，说明TXB2升高与糖尿病史之间交互作用所致脑梗死患者发病的危险性提高为63.98。API为 77.33%， S为4.604，说明入组患者中77.33%脑梗死发生是由于TXB2升高与糖尿病病史两因素同时存在引起，并且两因素同时存在是单独存在引发脑梗死的4.604倍，两因素存在正向协同作用。通过交互作用相加模型分析，尿液11-DH-TXB2与吸烟史、高血压病史、糖尿病史共存时脑梗死发病率大于单因素存在时所致的效应之和，进一步证明尿液11-DH-TXB2与脑血管病其他风险因素存在统计学上的协同交互作用。研究结果提示，尿液11-DH-TXB2浓度在脑梗死发生早期的变化可作为脑梗死的危险因素之一，合理降低尿液11-DH-TXB2浓度对脑梗死一二级预防存在一定价值。