沙格列汀对2型糖尿病患者缺血性脑卒中后认知功能的影响

李 森 黄安琪 郭健飞 白 洁 张光珍 王 婷 赵咏梅

(1.聊城市人民医院内分泌科，山东聊城 252000； 2.聊城市人民医院神经内科，山东聊城 252000； 3.聊城市人民医院中西医结合儿科重点实验室，山东聊城 252000； 4.首都医科大学宣武医院 神经变性病教育部重点实验室，北京 100053)

卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是卒中常见的合并症，不仅严重影响患者生活质量，而且显著缩短卒中患者的生存时间，给家庭及社会带来了沉重的负担[1]。其中可干预因素包括高血压、2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、代谢综合征，生活方式如吸烟、饮酒、饮食结构、体力活动等[2]。作为可控制的风险因素之一，血糖在卒中后认知功能中的影响越来越受到研究者重视。血糖变异率控制不佳可加重卒中后认知功能障碍[3]，而过高或过低的血糖对于糖尿病患者本身认知功能亦有不利的影响[4]。

研究[5]显示，缺血性卒中患者卒中后 2 周血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)发生率为 24.5%～ 34.7%，3个月时发生认知障碍的比率为24%～39%。其可能的机制包括缺血损伤直接导致的海马区功能受损，空间记忆能力下降，或缺血后神经认知结构域异常以及神经环路遭受破坏[6]。而合并血糖异常的患者认知障碍发生风险增加，可能与过高的胰岛素水平和胰岛素抵抗，或者血-脑脊液屏障以及神经血管单元的破坏有关，低血糖反应发生后亦可加速神经细胞死亡和认知功能障碍的进展[4]。

平稳的血糖控制对于预防及治疗PSCI有重要的作用[2]。研究者[7]使用不同类型降糖药物发现，早期二甲双胍治疗可改善糖尿病前期大鼠缺血性卒中后的长期认知功能障碍，噻唑烷二酮类药物在提高胰岛素敏感性的同时可减轻神经炎性反应及氧化应激水平，从而减少小鼠卒中模型的神经功能损害[8]。近来肠促胰素的使用又给我们提供了新的证据，作为胰高血糖素样多肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂，艾塞那肽可以重塑糖尿病大鼠中损伤的血-脑脊液屏障，继而改善其认知功能[9]。同样，另一种口服肠促胰素利格列汀也被证实可以改善老年2型糖尿病患者的轻度认知功能障碍[10]。

目前有关口服肠促胰素类药物对PSCI影响的报道较少，本研究选取沙格列汀为代表，以合并2型糖尿病的缺血性脑卒中患者为研究对象，追踪观察卒中后5个月内患者认知功能水平的变化情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性研究，选取 2016年2月至2019年2月于山东省聊城市人民医院接受治疗的 255 例新发缺血性脑梗死伴2型糖尿病患者为研究对象。其中，男性135例，女性120例 ; 年龄36～ 75 岁，平均年龄(54.83±9.07)岁;糖尿病病程 1.5～11.5 年，平均(7.32±1.56)年。经严格筛选后，共计206人纳入研究，采用数字表法随机将研究对象分为沙格列汀组与非沙格列汀组，沙格列汀组患者101例，接受沙格列汀(阿斯利康公司，美国)和二甲双胍(施贵宝公司，中美上海)降糖治疗，非沙格列汀组105例，接受格列齐特(施维雅公司，法国)和二甲双胍(施贵宝公司，中美上海)治疗。本研究获该院伦理委员会批准(批号：LC2018037)，纳入患者均知情且签署同意书。

纳入标准：1)参考1999 年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)糖尿病诊断标准[11]及全国第四届脑血管病学术会议通过的相关标准[12]，确诊为急性脑梗死及糖尿病，发病至住院时间≤ 24 h ; 2)无明显的智力障碍，无影响认知功能的疾病史；3)无明显视觉、听觉、语言及肢体活动障碍。

排除标准：1)病前生活不能自理; 2)外伤、感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤患者;3)心、肝、肾等脏器严重功能不全。

1.2 观察指标

1)一般临床资料收集：包括性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、收缩压(systolic blood pressure， SBP)、舒张压(diastolic blood pressure， DBP)、受教育程度、糖尿病病程和合并症。

2)实验室及影像检查：受试者均空腹采集静脉血检测获得生化检查的基线水平资料，包括空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。受试者入院后均采集颅脑磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)影像结果。

3)认知功能评定：采用北京简易版MoCA量表，主要评估注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算力和定向力。总分为30分，对受教育年限<12年者在原始评分的基础上加1分作为校正偏倚。以22分为PSCI识别界值，总测试时间约为10～15 min[13]。

4)跟踪随访：两组患者接受药物治疗的同时，均给予糖尿病饮食及运动管理，每位患者在住院期间每日监测4次指尖血糖，平均空腹血糖≤7.0 mmol/L且随机血糖≤11.1 mmol/L者接受入组。院外自我监测血糖至少每日3次，记录数据，当血糖低于3.9 mmol/L时记录为低血糖，出现严重低血糖反应如昏迷或惊厥等症状者退出观察，每周低血糖出现2次以上时退出观察。受试者入组后进行初次MoCA评分，得分≥26分者筛选入组并分别于之后的第1、3、5个月时再次评估MoCA得分。研究人员每周进行电话随访，追踪用药情况及血糖水平，受试者可自愿随时退出本研究。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

两组受试者在治疗前年龄、性别、受教育程度、糖尿病病程、BMI、HbA1c、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR)等，差异均无统计学意义，详见表1。

2.2 随访数据

在为期5个月的临床观察中，两组受试者因失访、自动撤出或者血糖监测不达标而退出研究者共计76例，其中沙格列汀组39例，非沙格列汀组37例。本研究为最大程度减少血糖对认知功能的影响，严格要求患者控制血糖水平，减少血糖变异率，发生一周两次以上低血糖者剔除出组。最终纳入参与COX回归分析者共130例，其中沙格列汀组62例，非沙格列汀组68例(图1)。

2.3 MoCA量表结果分析

两组受试者在入组后1、3及5个月时分别进行MoCA量表评估，得分<22分者认为存在轻度认知障碍，标记为发生结局事件[13]。沙格列汀组患者初入组时，平均MoCA评分为(27.17±3.90)分，在5个月观察结束时，共计37位最终出现认知障碍，25位未达结局事件。非沙格列汀组患者初入组时平均MoCA评分为(26.88±4.12)分，共计50位出现认知障碍，18位未达结局事件。两组初始MoCA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。将基线水平资料进行多因素Cox回归分析提示，是否给予沙格列汀干预以及初始MoCA分值的大小对结局事件有显著影响，其中，沙格列汀干预的HR值为0.617，95%CI为0.388～0.983，初始MoCA评分对结局事件的HR值0.817, 95%CI0.718～0.930(表2)。

表1 两组受试者基线水平资料比较
Tab.1 Comparison of baseline characteristics from two groups

ItemSaxagliptin group(n=101)Non-saxagliptin group(n=105)PAge/a54.23±9.6755.19±10.28> 0.05Male/%54.1057.81> 0.05Education/a12.06±3.8711.95±3.83> 0.05DM history/a7.29±5.208.17±4.25> 0.05BMI/(kg·m-2)24.39±2.3124.11±3.05> 0.05HbA1c/%8.18±2.778.13±2.69> 0.05SBP/mmHg△127.62±9.01128.92±10.18> 0.05DBP/mmHg△84.10±8.2084.54±8.47> 0.05TC/(mmol·L-1)5.16±1.455.51±1.98> 0.05TG/(mmol·L-1)2.34±0.992.10±1.22> 0.05LDL-C/(mmol·L-1)3.37±1.563.28±1.28> 0.05HDL-C/(mmol·L-1)1.10±0.351.16±0.53> 0.05HOMA-IR4.11±1.064.23±1.25> 0.05

△1mmHg=0.133 kPa;DM：diabetes mellitus;BMI:body mass index;HbA1c: glycosylated hemoglobin;SBP: systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;TC:total cholesterol;TG:triglyceride;LDL-C:low density lipoprotein-cholesterol;HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol;HOMA-IR:homeostasis model assessment-insulin resistance index.

图1 受试者分组及认知功能检测流程图Fig.1 Participant flow for cognitive function assessmentMoCA:Montreal Cognitive Assessment;FPG:fasting plasma glucose.

FactorsPHR95% CIAge0.7260.9970.978-1.016Male0.9910.9980.653-1.525Education0.4430.6560.347-0.987DM history0.4670.8710.651-1.179BMI0.8760.9850.763-1.332HbA1c0.7830.9170.715-1.376SBP0.2690.8530.672-1.084TC0.7041.1150.635-1.957TG0.2110.8520.662-1.095LDL-C0.8320.9370.516-1.704MoCA initial score0.002∗0.8170.718-0.930Saxagliptin0.042∗0.6170.388-0.983

*P<0.05;MoCA:Montreal Cognitive Assessment;DM:diabetes mellitus;BMI: body mass index;HbA1c: glycosylated hemoglobin;SBP: systolic blood pressure;TC: total cholesterol;TG:triglyceride;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol.

3 讨论

本研究选取沙格列汀和格列齐特两种药物为代表，比较了口服肠促胰素类及经典磺脲类降糖药物对2型糖尿病患者缺血性卒中后认知功能的影响，结果显示，沙格列汀可减轻患者卒中后认知功能障碍水平。

根据2017年版《卒中后认知障碍管理专家共识》[2]，PSCI指在卒中这一临床事件后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，研究报道的发生率因患者所处区域、人种、诊断标准等不同而存在较大差异，也与评估距卒中的时间、卒中次数、评估方法相关[1，2，14]。本研究为单中心、随机单盲研究，设计观察周期5个月，终点事件为MoCA评分22分以下，视为发生认知功能障碍。结果显示，沙格列汀组终点事件发生率59.7%，非沙格列汀组终点事件发生率73.5%，该结果符合既往流行病学调查水平[2]。若将终点事件设计为MoCA评分降至18分以下，达重度认知功能障碍的水平，结果半数以上患者未能触及，即存在大量删失数据，结果未予统计分析。

既往研究[15]表明，受教育水平是影响卒中后认知障碍的因素之一。在本研究中受教育年限与最终MoCA评分的相关性分析未见统计学意义，然而其危险度比值为0.656，95%CI：0.347～0.987，仍提示随受教育时长增加，发生PSCI的风险概率逐渐下降。此外，过高的空腹胰岛素浓度可以损伤血-脑脊液屏障，影响胰岛素往中枢神经系统的转运，进而减低胰岛素受体活性并引发更重的胰岛素抵抗[16]。并且，有学者[17]认为这或许是AD相关的神经退行性变与认知功能减退的原因。在本研究中，观察结束时两组受试者空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数均较入组前降低，然而，组间比较差异无统计学意义，提示这两项指标并不能完全解释MoCA评分的差异。

肠促胰素是20世纪60年代发现的一类胃肠激素，主要包括胰高血糖素样多肽(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulin otropic polypeptide, GIP)[18]。其中，GLP-1受体激动剂可通过改善胰岛β细胞功能，促进胰岛素分泌，延缓肠道排空以及抑制饱食中枢等机制发挥降糖及减体质量的作用。GLP-1半衰期短，80%约在2 min内由二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解，因此DPP-4抑制剂同样可起到明确的降糖作用[19]。本研究中，沙格列汀作为一种DPP-4抑制剂，与经典的磺脲类药物格列齐特相比，都发挥了良好的血糖控制作用，表现在两组受试者在随访结束时糖化血红蛋白差异无统计学意义。并且值得注意的是，非沙格列汀组随访过程中发生低血糖反应的受试者比例更多，为排除低血糖所致神经细胞损伤的可能性，两组所有发生低血糖反应的患者均未纳入最终统计分析，更保证了实验结果的可信性。

近年来有很多关于肠促胰素对认知功能障碍的作用研究[18-23]。有研究者[20]在动物实验中发现，连续向小鼠注射8周利拉鲁肽可显著改善其学习和记忆功能，并有更好的水迷宫评分。另一研究团队[21]则发现GLP-1类似物可改善高脂喂养小鼠的认知功能受损情况。此外，亦有研究[22]证实，GLP-1受体激动剂可以调控海马及纹状体区域突触递质释放，更为重要的一点，它可以阻止体外培养细胞中Aβ的沉积，这对于延缓阿尔茨海默病的发展起到重要的作用。而在DPP-4抑制剂方面，Nakaoku等[23]研究者使用微管相关蛋白(tubulin associated unit, tau)疾病小鼠模型发现，利格列汀可重塑该模型动物空间参照记忆，并增加脑内血流，此过程并未显著改善tau蛋白磷酸化，因此他们推测利格列汀对小鼠认知功能的提升至少部分与脑内血流的增加有关。另一团队的研究支持了这一观点，Hardigan等[24]提出利格列汀可通过减少内皮细胞中Toll样受体2(toll-like receptor 2,TLR-2)的表达而减轻脑血管超敏性，并最终改善大鼠认知功能。而从另一角度，Gault等[25]发现西格列汀可通过减少氧化应激反应、促进神经生成而改善小鼠的学习和记忆功能。近来国内的一项研究[10]报道利格列汀可能通过增高GLP-1、降低Aβ水平、减轻炎性反应而发挥神经保护作用，最终改善老年糖尿病患者的认知功能，为DPP-4抑制剂在该领域的研究提供了新的证据。基于以上研究，笔者推测沙格列汀组患者在卒中后认知功能表现更佳的原因可能与GLP-1增多继而阻止Aβ沉积，或通过减轻氧化应激、增加脑内血流有关，但这需要进一步的基础实验证实。

作为一项单中心研究，本研究中，笔者发现了沙格列汀较传统磺脲类药物可更好地改善患者缺血性脑卒中后的认知障碍，但缺乏对于机制的深入研究，仅设计了主要终点事件，对于重度认知功能障碍甚至痴呆的探讨缺乏有效证据支持；本研究未进一步细分不同部位、不同面积脑梗死对认知功能的影响；将来还需进一步扩大样本数量，提高研究可重复性。。

综上所述，在合并2型糖尿病的缺血性脑卒中患者中，规律使用沙格列汀可改善卒中后认知功能评分，为口服肠促胰素类药物的应用提供了新的思路，也为卒中后认知障碍的预防和治疗提供了新的策略。