还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝的临床效果

汪小英　陈馨　王捷军

【摘要】 目的：探討还原性谷胱甘肽联合熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝的临床效果。方法：选取笔者所在医院2015年1月-2018年10月收治的120例非酒精性脂肪肝患者，采用随机数字表法将其分为联合组和对照组，各60例。对照组采用还原型谷胱甘肽治疗，联合组在此基础上加用熊去氧胆酸治疗，对比两组患者治疗前后肝功能、血脂指标、肝脾CT比值、炎症指标的变化。结果：治疗前，两组血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组血清TC、TG、LDL-C水平均显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组肝脾CT比值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组肝脾CT比值显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：还原性谷胱甘肽联合熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝效果较好，能更有效地降低患者的血脂及炎症指标水平。

【关键词】 还原性谷胱甘肽; 熊去氧胆酸; 非酒精性脂肪肝; 临床效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.23.003 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）23-00-03

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Reduced Glutathione combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Method：A total of 120 patients with nonalcoholic fatty liver disease admitted in our hospital from January 2015 to October 2018 were selected and randomly divided into the combined group and the control group by random number table method，with 60 patients in each group.The control group was treated with Reduced Glutathione，and the combined group was treated with Ursodeoxycholic Acid.The changes of liver function，blood lipid index，CT ratio of liver spleen，inflammatory indexes before and after treatment were compared between the two groups.Result：Before treatment，there were no significant differences in serum levels of ALT，AST，TBIL，ALP，GGT between the two groups（P>0.05）.After treatment，the serum levels of ALT，AST，TBIL，ALP and GGT in the combined group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum TC，TG，HDL-C，LDL-C levels between the two groups（P>0.05）.After treatment，the serum TC，TG and LDL-C levels in the combined group were significantly lower than those in the control group，and the level of HDL-C was significantly higher than that in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum IL-6，TNF-α，NF-kappa B levels between the two groups（P>0.05）.After treatment，the levels of serum IL-6，TNF-α，NF-kappa B in the combined group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in the ratio of liver and spleen CT between the two groups（P>0.05）.After treatment，the ratio of liver and spleen CT in the combined group was significantly higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The effect of Reduced Glutathione combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease is better，and it can effectively reduce the level of blood lipid and inflammatory indicators in patients.

【Key words】 Reduced Glutathione; Ursodeoxycholic Acid; Nonalcoholic fatty liver disease; Clinical effect

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Yichang，Yichang 443000，China

脂肪肝作为常见的肝病之一，临床分酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），后者为非饮酒、非嗜肝病毒所致的肝实质细胞脂肪性病变，对患者的生活质量造成严重影响[1]。还原型谷胱甘肽作为治疗NAFLD的常规药物，其主要由谷氨酸半胱氨酸与甘氨酸组成，可有效促进糖类、脂肪与蛋白质的代谢，保护肝细胞膜，改善肝损伤，但单独使用该药物的远期疗效欠佳。熊去氧胆酸是一种利胆药，能够有效刺激胆汁酸分泌大量胆汁，溶解胆栓，促进胆汁排出，还原型谷胱甘肽是细胞内重要的调节代谢物质，利于肝脏合成功能恢复[2]。本研究选择性分析笔者所在医院120例非酒精性脂肪肝患者的药物治疗方案，并对比分析其临床疗效、肝功能、炎症指标，以便为临床选择适宜的治疗药物。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院收治的120例非酒精性脂肪肝患者，收治时间为2015年1月-2018年10月，纳入标准：（1）经B超、CT诊断符合《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》2006年版中非酒精性脂肪肝的诊断标准[3];（2）年龄≤79岁。排除标准：（1）因病毒性肝炎、药物中毒、免疫性疾病引起的肝炎;（2）伴有凝血功能疾病;（3）肝脏及其他部位肿瘤;（4）急慢性感染性疾病、脑血管病史;（5）对治疗药物具有严重过敏反应。采用随机数字表法将其分为联合组和对照组，各60例。联合组男41例，女19例;年龄41～77岁，平均（56.1±10.2）岁，平均体质指数（BMI）：（28.6±2.1）kg/m2;疾病严重程度：轻度26例，中度28例，重度6例。对照组男45例，女15例;年龄40～78岁，平均（55.2±11.6）岁，BMI：（28.3±1.9）kg/m2;疾病严重程度：轻度30例，中度25例，重度5例。两组的年龄、性别、BMI、疾病严重程度比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。所有患者对本研究知情同意，本研究获得医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

两组患者均采用还原型谷胱甘肽治疗，口服还原型谷胱甘肽片（批准文号：国药准字H20050667，生产企业：重庆药友制药有限责任公司）400 mg/次，3次/d;联合组加用熊去氧胆酸治疗，口服熊去氧胆酸片（批准文号：国药准字H32024715，生产企业：江苏黄河药业股份有限公司）8～10 mg/kg，1次/d;两组患者共治疗2个月。

1.3 观察指标

对比两组患者治疗前后肝功能指标，血脂指标，炎症指标及肝脾CT比值。肝功能指标：血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨（AST）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）;血脂指标：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）;炎症指标：白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子-κB（NF-κB）。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 16.0統计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标比较

治疗前，两组血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后血脂指标比较

治疗前，两组血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组血清TC、TG、LDL-C水平均显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后血清炎症指标比较

治疗前，两组血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组治疗前后的肝脾CT比值比较

治疗前，两组肝脾CT比值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，联合组肝脾CT比值均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

NAFLD是消化内科常见的慢性肝病，是一种代谢应激性肝脏损伤，肝细胞内脂肪堆积所致临床病理性综合征，以疲乏、食欲不振、腹胀、肝区疼痛为主要临床病症[4]。NAFLD的发病机制尚未明确，可能与糖尿病、高脂血症具有密切联系，游离性脂肪酸过量输送至肝脏内，肝细胞摄取并合成过量的TG，使得大量脂肪蓄积在肝脏内，肝细胞分泌能力超负荷，形成NAFLD[5];患者机体内LDL-C合成或分泌障碍时，减少TG排泄量，也会造成大量脂肪蓄积在肝细胞内，形成NAFLD[6-7]。虽然NAFLD为良性病变，但不及时治疗则会演变为肝纤维化、肝硬化、肝癌，对患者的生活质量造成严重影响[8-9]。还原型谷胱甘肽含有巯基，与人体内自由基相结合后转化为酸类物质，与有毒化学物质及其代谢产物相结合发挥解毒作用，促进自由基代谢，保护肝细胞[10-11]。但临床发现，单独使用该药物的远期疗效不理想，因此，本文在此基础上联合应用熊去氧胆酸，以提高治疗效果。

熊去氧胆酸作为一种亲水性胆酸，属于二羟胆酸类，可以竞争性抑制疏水性胆汁酸的肠道吸收，改善肝细胞内亲水性与疏水性胆汁酸，降低血脂水平，稳定肝细胞膜，保护细胞膜结构与功能不受过氧化物损害，保障细胞膜完整性，减轻肝细胞脂肪浸润，促进胆固醇转化、排泄[12-13]。本研究联合组治疗后血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均显著低于对照组，同时血清TC、TG、LDL-C水平均显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），这证实了上述分析，同时也提示NAFLD患者应用熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽的治疗效果优于单独使用还原型谷胱甘肽，有助于降低血脂水平，保护肝细胞，改善肝功能。

IL-6、TNF-α、NF-κB是临床常检测的血清炎症指标，其水平与患者机体的炎症状况具有密切联系，同时也可以对患者预后产生指导性意义[14-15]。本研究联合组治疗后血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），其原因为熊去氧胆酸进入肝细胞后，能够有效恢复维生素E的还原能力，增强细胞还原性防御机制，抑制炎症因子分泌，控制炎症水平，减少氧自由基释放，维护肝脏的正常代谢功能。

为进一步明确联合药物的治疗效果，本研究跟踪观察两组患者的肝脾CT比值，结果显示，联合组患者治疗后肝脾CT比值均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），其原因为还原型谷胱甘肽联合熊去氧胆酸具有协同性，能够促进胆酸代谢，预防胆道损伤，解除淤胆，保护肝细胞不被氧化损伤，维持细胞生物功能，改善血脂代谢与肝脏功能。

本研究的创新性在于采用联合治疗方案，在还原型谷胱甘肽常规药物基础上增加熊去氧胆酸，通过肝功能指标、血脂指标、炎症指标、肝脾CT比值等多方面证实联合药物在NAFLD患者的治疗中具有显著积极作用。但本文因样本量、随访时间有限，尚未分析远期疗效、患者生活质量，当然这也是本文以后研究的方向。

综上所述，还原性谷胱甘肽联合熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝效果较好，能更有效地降低患者的血脂及炎症指标水平，值得临床应用与发展。

参考文献

[1] El-Kader S M A，Ashmawy E D.Non-alcoholic fatty liver disease：The diagnosis and management[J].World Journal of Hepatology，2015，7（6）：846.

[2]李樹倩，周璐，张洁，等.熊去氧胆酸联合免疫抑制剂治疗自身免疫性肝炎的疗效分析[J].中华消化杂志，2015，26（11）：767-770.

[3]汪惠鹏，程慧芳，王学梅.非酒精性脂肪肝剪切波弹性值与肝功能指标的相关性研究[J].中国超声医学杂志，2016，32（6）：522-524.

[4]桑希桥，姜崴.非酒精性脂肪肝病与心血管疾病关系的研究进展[J].中国全科医学，2015，8（22）：2745-2748.

[5] Byrne C D，Targher G.EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease：is universal screening appropriate？[J].Journal of Hepatology，2016，59（6）：1141-1144.

[6]方林，魏宁，徐浩，等.还原型谷胱甘肽在原发性肝癌介入治疗后保肝作用中的临床应用[J].介入放射学杂志，2017，26（2）：169-172.

[7]韩怡，胡乃中.还原型谷胱甘肽联合水飞蓟宾治疗肝硬化的临床观察[J].中国药房，2016，18（9）：1200-1202.

[8]孙中安.注射用还原型谷胱甘肽对早期DN患者血清炎性因子水平及UAER的影响[J].山东医药，2015，55（13）：82-83.

[9]陈洁，鲁红霞.尿毒清颗粒联合还原型谷胱甘肽治疗慢性肾功能不全的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2015，11（14）：1384-1386.

[10]姜荷，李群，张国旗，等.慢性乙型肝炎患者血清还原型谷胱甘肽的水平变化及其对肝功能与影响[J].山东医药，2017，57（33）：23-25.

[11]柳永兵.还原型谷胱甘肽对尿毒症维持性血液透析患者微炎症状态的影响[J].中国药房，2015，16（12）：1637-1639.

[12]石林艳，张琳，陈晓琴.熊去氧胆酸+腺苷蛋氨酸+前列地尔联合治疗肝内胆汁淤积的疗效观察[J].深圳中西医结合杂志，2015，25（12）：83-86.

[13]陈艳丽，张宝，管石侠，等.IL-18、IL-1β水平与非酒精性脂肪性肝病的关系[J].安徽医科大学学报，2015，34（2）：181-184.

[14]朱戊冲，陈秋通，郭健滨，等.生活方式干预及熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝治疗中的作用[J].广东医学，2015，36（15）：2415-2417.

[15]朱磊，朱俊岭，钮明杨，等.熊去氧胆酸对婴儿肝炎综合征炎症细胞因子的影响[J].中国病理生理杂志，2015，31（6）：1142-1144.

（收稿日期：2019-03-22） （本文编辑：桑茹南）