乌梢蛇祛风片治疗早期类风湿关节炎的临床观察＊

岳跃兵，沈 杰，唐小蓉，郭梦如，程 鹏，沈 逸，张湛明，汪荣盛，冯 辉，何东仪

（1.浙江中医药大学附属第二医院 杭州 310000；2.上海市光华中西医结合医院 上海 200000）

类风湿关节炎（RA）是以小关节慢性炎症为主的自身免疫性疾病，其病因和发病机制至今未完全明确，治疗上缺乏根治手段，病情容易复发，且病情如果不及时控制，随着病程的进展患者会出现关节畸形、残疾，劳动力丧失，严重影响患者生活质量，无论对患者本人还是其家庭均会造成极大危害，同时也给国家和社会带来巨大的经济负担[1]。类风湿关节炎的发病和发展与季节气候、昼夜晨昏及地域息息相关，根据生物节律、疾病昼夜活动规律和药物的药效学及药代动力学优化治疗方案，即时间治疗学（chronotherapy），可以减少或避免不良反应，为RA 的治疗提供了新观点和新思路[2]。我院长期使用的乌梢蛇制剂，临床效果好，毒副反应轻微。本研究对早期类风湿关节炎患者进行分层、开放的临床观察，寻找治疗类风湿关节炎的有效治疗窗，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 观察对象

病例选择2013 年12 月31 日-2016 年6 月30 日上海市光华医院门诊和住院的类风湿关节炎病人。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断

类风湿关节炎诊断标准参照2009 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）/欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）类风湿关节炎分类标准。

1.2.2 尪痹中医诊断标准（湿热痹阻证）

参照《上海市中医病症诊疗常规》第二版2003年，中华人民共和国中医药行业标准《中医病症诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）[3,4]。

1.3 入组标准

（1）符合RA 诊断标准的湿热痹阻证患者；（2）病程小于等于2 年；（3）性别不限；（4）年龄在18-65 岁；（5）关节功能分级为I-Ⅲ级、关节X 线分期为I-Ⅲ期；（6）入组时如果服用糖皮质激素，则剂量必须稳定，相当于泼尼松小于等于10 mg·d-1至少已4 周；如果正在服用非甾体抗炎药（Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs），剂量至少已稳定4周。（7）签属受试者知情同意书。

1.4 排除标准

符合以下任何一项者，均不能入组：

（1）病程超过2年；（2）妊娠或正准备妊娠的妇女，哺乳期妇女；（3）有严重心、肝、肾等重要脏器疾病，血液、内分泌系统疾病，过敏体质和精神病患者；（4）急性进展性，晚期RA，关节功能IV级，X线片Ⅲ期以上；（5）因其他原因，研究者认为不宜纳入者。

1.5 研究方法

1.5.1 知情同意书告知和签名1.5.2 样本随机分组

将同意入组的患者，签知情同意书后，按照随机编号随机数字表法入组。分为乌梢蛇祛风片治疗组与甲氨蝶呤对照组，严格控制可变因素，包括相对固定的试验人员，安排患者及时复诊，按试验方法规范治疗。

1.5.3 研究药物

甲氨蝶呤片2.5 mg，批号：036141101；乌梢蛇祛风片60 mg，由本院制剂室委托上海莲塘制药厂生产。

1.5.4 服药方法

治疗组服用甲氨蝶呤10 mg qw+乌梢蛇祛风片6片tid；对照组服用甲氨蝶呤10 mg qw；两组患者观察疗程为24 组，每组患者除上述药物治疗外，均可接受一种非甾体镇痛消炎药治疗，但不得加用糖皮质激素或其他改善病情的药物。

1.6 观察指标

1.6.1 28个关节的疾病活动评分（Disease Active Score，DAS28）

根据公式计算得分，

(注TJC：触痛关节数；SJC：肿胀关节数；ESR：红细胞沉降率（mm·h-1）；PG：在100 mmVAS 模拟量表中所呈现的整体健康状态。

1.6.2 ACR 制定的ACR20/ACR50/ACR70 疗效判定标准

ACR20 的定义：患者关节肿胀及触痛的个数（28个）有20% 的改善以及下列5 项参数中至少3 项有20% 的改善：①患者对疼痛的自我评价；②患者对目前疾病总体状况的自我评价；③医生对患者疾病总体状况的评分；④健康评估问卷（Health Assessment Questionnaire，HAQ）；⑤急性期反应物（血沉、C反应蛋白）。ACR50、ACR70采用同样的标准分别定义为50% 及70% 的缓解。

（其中，第①、②、③评分方法采用视觉模拟量表得分（Visual Analogue Scale/Score，VAS）评估法。

1.6.3 急性时相反应物和免疫指标

ESR采用魏氏法（mm·h-1），CRP采用透射比浊法（mg·L-1），类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）采用透射比浊法，抗环瓜氨酸肽（Cyclophosphate peptide，CCP）采用ELISA 法，均由本院检验科完成。

1.7 疗效评价

西医疗效采用ACR20/ACR50/ACR70 评估，中医证候疗效评定参照2002年《中药新药临床研究指导原则》尪痹相关标准结合临床实际进行疗效评估[5]。

1.8 安全性评价

入组筛选及结束时进行全身情况评估，肺部X 线及心电图检查，每4周复查血尿常规，每隔12个月查肝肾功能等安全性指标。

1.9 统计方法

采用SPSS24.0 统计软件进行统计分析，计量资料均数±标准差表示；两变量的比较根据变量的不同性质采用t 检验，卡方检验。分层多变量的比较采用方差分析，两变量的相关性采用Spearman 相关分析；多变量的关系采用多元线性回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 入组情况

共入组177 例RA 患者，完成试验150 例，脱落27例，治疗组入组88例，完成临床治疗76例，脱落12例；对照组入组89例，完成试验74例，脱落15例。两组患者在性别、年龄、病程等方面无统计学差异，具有可比性（P> 0.05）；关节功能和X 线分期均无统计学差异（P>0.05），具有可比性（表1、表2）。病程小于等于6个月的患者，治疗组有25例，对照组有24例，约占患者数的三分之一。

表1 两组RA患者一般资料比较

表2 两组RA患者关节功能和X线分期

表3 两组患者DAS28值在治疗过程中的变化比较

表4 24周两组患者达到ACR20/50/70疗效评价结果

2.1.2 患者一般资料

2.2 DAS28疾病活动度

两组患者入组时DAS28 的均值在5.5 左右，属高疾病活动度，经24 周治疗后，两组患者的疾病活动度均有一定程度缓解，治疗组24周的疾病活动度接近低疾病活动度为3.3，与入组时比较有显著统计学差异（P< 0.01）；对照组24 周的疾病活动度为4.3，与入组时相比具有显著统计学差异（P<0.01），治疗组24 周的DAS28 值与对照组相比，有显著统计学差异（P<0.01）（表3）。

2.3 ACR临床疗效评价（ACR20/50/70）

24 周时，治疗组达到ACR20 疗效为54 例，有效率71% ，达到ACR50 疗效为25 例，有效率32% ，达到ACR70 疗效为12 例，有效率16% ，对照组达到ACR20疗效为39 例，有效率52% ，达到ACR50 疗效为18 例，有效率24% ，达到ACR70疗效为7例，有效率9% ；治疗组达到ACR20 的有效率与对照组相比有统计学差异（P< 0.05），ACR50 与ACR70 的疗效无统计学差异（P>0.05）（表4）。

2.4 中医证候积分和疗效评价

与入组时相比，两组的中医证候积分变化在12周、24周均有显著统计学差异（P<0.01），但两组间比较无统计学差异（P>0.05）；中医证候疗效比较，治疗组24 周时总有效率为80% ，对照组总有效率为66% ，两组比较有统计学差异（P<0.01），其中治疗组临床痊愈为13例（17% ），显效20例（26% ），有效28例（37% ），无效15 例（20% ）；对照组临床痊愈为10 例（13% ），显效16例（22% ），有效23例（31% ），无效25例（29% ），两组在临床痊愈、显效、有效及无效的比较均无统计学差异（P>0.05）（表5，表6）。

2.5 不同病程的疗效比较

对病程小于等于6 个月和大于6 个月的患者进行疗效分析，在治疗组中病程小于等于6 个月的患者有25例，大于6个月的患者51例，ACR20/50/70的有效率在不同病程的患者中无统计学差异（P>0.05）；中医证候疗效在病程小于等于6 个月和大于6 个月的RA 患者中的总有效率分别为84% 和79% ，不具有统计学差异（P>0.05）（表7，表8）。

2.6 安全性

两组患者在试验过程中均未出现严重的不良反应。治疗过程中，治疗组中8 例出现食欲减退，3 例胃脘胀闷不适，对症处理1-2周后不良反应均得到缓解，2例在治疗第6周出现转氨酶轻度升高，予益肝灵口服2 周后复查转氨酶恢复正常；2 例出现口腔溃疡，加用叶酸后在2周内自行缓解，3例白细胞降低，予以叶酸、利可君口服2周后恢复正常。治疗组不良反应发生率为23.6% 。对照组9例腹部胀闷不适，予奥美拉唑对症处理后症状缓解，4例在治疗4-6周时出现转氨酶轻度升高，予益肝灵口服2-4 周后复查转氨酶正常，2 例头晕，休息后自行缓解，3 例口腔溃疡，服用叶酸后缓解。对照组不良反应发生率为24.3% ，两组不良反应发生率无统计学差异。

3 讨论

类风湿关节炎是一种以慢性侵蚀性关节炎为主要表现的系统性自身免疫病。关节损害和功能障碍是RA 最主要的危害，导致患者工作能力丧失，生活质量降低，是目前主要的致残性疾病之一，给社会和患者家庭带来严重的负担。RA的发病机理至今尚未明确，治疗上缺乏根治方法，病情迁延难愈，容易复发，在RA的发病过程中，可能存在着有效控制疾病的窗口期，关节的破坏95% 发生在发病的最初两年，因此疾病的早期阶段是防止关节破坏、改善功能的最佳时期。早期诊断早期有效治疗，已逐渐成为风湿病医生的共识，2010 年国际指导委员会提出了RA 的目标治疗（treat to target），诊断一旦确立，尽早使用有效治疗手段，消除关节炎症，控制疾病症状，预防关节结构损害，保持机体功能和社会角色的正常，尽可能提高患者远期生活质量，并强调甲氨蝶呤是治疗RA 的“锚定”药物，如无禁忌证应包含在初治药物中[6]。以其为基础的缓解病情抗风湿药（DMARDs）联合用药已成为风湿病学界公认的RA 治疗方案。虽然甲氨蝶呤治疗RA的药理机制不十分明了，但甲氨蝶呤作为传统合成DMARDs治疗RA，是风湿科医生首选的治疗药物，RA治疗的初始方案，常以甲氨蝶呤单药治疗为主，EULAR 2013 年更新的合成和生物DMARDs 治疗RA推荐虽建议初始DMARDs 治疗为甲氨蝶呤或者联合方案，在对该条推荐的解释说明中仍指出，甲氨蝶呤单药治疗应作为首选，联合DMARDs方案可作为补充[7,8]，因此，本研究以早期的RA患者为研究对象，应用甲氨蝶呤单药作为对照，以期观察乌梢蛇制剂对早期RA患者的治疗效果。

类风湿关节炎属中医学“痹病”范畴，《素问·痹论》[9]就对其病因进行了详细阐述，提出:“风、寒、湿三气杂至合为痹”。后世众多医家均从寒邪、风寒或寒湿之邪侵袭人体着手，认为本病以风寒、寒湿痹阻型最为常见。近代许多医家对RA的病因病机进行较为深入的探讨，认为湿热瘀血夹杂既是RA的主要发病因素，也是主要的致病机制[10]，有针对中药治疗类风湿关节炎的数据挖掘与分析表明治疗类风湿关节炎的中药以祛湿止痛，活血化瘀为主[11]。谢丽萍、姜泉等对RA 证候研究后得出湿热型为RA 最多的证型，各证型的DAS28 评分以湿热瘀阻型评分最高且显著高于其它组，湿热瘀阻型患者关节压痛、肿胀数最多，ESR，CRP可以较好地反映出RA患者病情活动性的变化[12,13]。湿热痹阻型的类风湿关节炎患者也是本院门诊最常见的类风湿关节炎中医证型。

表5 两组患者中医证候积分变化比较

表6 两组患者24周中医疗效评价

表7 不同病程的RA患者24周ACR20/50/70疗效评价结果

表8 不同病程的RA患者24周中医疗效评价

早在明代《本草纲目》[14]中就有记载：乌梢蛇肉，气味甘平，主治“诸风顽痹”功与白花蛇同，而性善无毒”。白花蛇即为中药蕲蛇的入药来源，主治“骨节疼痛”。章次公先生是近代杰出中医学家，擅痹病之辨治，善于运用虫类药治疗痹证重候。因虫类药不仅能祛风定痛，更有深入经髓骨骼，钻透剔邪，对久治不愈或反复发作、关节肿胀变形、功能丧失者具有特殊功效。

上世纪70年代起，我院开展类风湿关节炎的中西医结合临床工作，类风湿关节炎属难治性疾病，至今病因和发病机理未明，缺乏有效的根治手段，1971 年我院用乌梢蛇成功治疗了一名类风湿关节炎患者，从而开展了运用乌梢蛇治疗类风湿关节炎的临床工作，经过多年努力，研制了乌梢蛇系列制剂如：乌梢蛇祛风片，乌梢蛇水解液和乌梢蛇酒等。其中乌梢蛇水解液的制备工艺获2004 年国家发明专利。我院对乌梢蛇制剂治疗类风湿关节炎的临床和基础研究进行了深入研究，临床观察表明乌梢蛇对各证型的类风湿关节炎均有疗效。双盲双模拟的临床试验提示乌梢蛇水解液用于治疗类风湿性关节炎总有效率为64.2%[15,16]，蛇制剂合用青霉胺治疗类风湿关节炎的临床试验结果显示，治疗组ACR20 有效率为80.33% ，对照组ACR20 有效为60.00% （P<0.05），ACR50 和ACR70 疗效两组无差异；在改善血沉和晨僵两个方面治疗组优于对照组（P<0.05）。两组均明显降低RA 患者TNF-α水平，但治疗组降低的程度要高于对照组，有统计学差异（P<0.05）。蛇制剂合用青霉胺治疗类风湿关节炎疗效要优于单用青霉胺，并且不良反应发生率低[17]。基础研究表明乌梢蛇Ⅱ型胶原是治疗类风湿关节炎的主要活性成分，乌梢蛇Ⅱ型胶原有诱导免疫耐受作用，能降低类风湿关节炎大鼠TNF-α等致炎性细胞因子的水平，对类风湿关节炎模型大鼠的关节炎具有治疗作用[18,19]，因此本专科采用并制定了以乌梢蛇制剂为中心药物的类风湿关节炎治疗方法，蛇制剂及风湿系列制剂联合小剂量西药治疗类风湿关节炎已成本专科的主要特色，希望乌梢蛇制剂为类风湿关节炎的治疗带来更好的疗效。