中西药联合治疗早泄合并轻中度勃起功能障碍的多中心、随机对照临床研究

王 彬 张志超 李宏军 王传航 贾玉森 李 霄 鲍丙豪 代恒恒 李海松*

1.北京中医药大学东直门医院男科；2.北京大学第一医院男科中心；3.北京协和医院男科；4.卫生部中日友好医院男科；5.北京中医药大学东方医院泌尿男科

早泄（premature ejaculation，PE）是指在性生活中，持久或反复地插入阴道不足1 min即射精、症状持续超过6个月、对患者造成明确困扰并且不能被其他原因更好解释的一种疾病[1]。有研究表明约25%～40%的男性在一生中受到早泄的困扰[2-5]，是发病率最高的射精功能障碍类疾病。

对于PE患者来说，其共病现象较为明显，有资料显示PE患者中合并抑郁的患病率约为19.6%，合并焦虑的患病率约为30.1%[6]，PE的基础上合并勃起功能障碍 （erect ile dy-sfunction，ED）的患病率约为37.13%[7]。

目前来说关于PE的发病机制研究尚未明确，在临床治疗上主要以经验性治疗为主，其中包括心理治疗、行为疗法、药物治疗以及手术治疗。目前选择性的5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)已经成为治疗PE的首选药物，而其中盐酸达泊西汀则是世界上第一个专门用于治疗PE的药物，其治疗PE的疗效及安全性已被多个大型国际多中心随机对照研究所证实[8-12]，有数据显示盐酸达泊西汀治疗PE有效率约为61.8%，枸橼酸西地那非在治疗ED的临床总有效率为80.8%同时也可在一定程度上延长PE患者（IELT）[13]，乌灵胶囊在治疗轻中度抑郁症中有效率达到的阴道内射精潜伏期68.3%[14-16]。

为了解枸橼酸西地那非、盐酸达泊西汀和乌灵胶囊联合运用治疗PE合并轻中度ED的有效性及安全性，我们设计了多中心临床试验观察枸橼酸西地那非、盐酸达泊西汀和乌灵胶囊联合运用治疗PE合并轻中度ED的临床疗效，现将临床资料报道如下。

资料与方法

一、研究对象

2018年3月～2018年5月在北京中医药大学东直门医院男科、北京大学第一医院男科中心、北京协和医院男科、中日友好医院男科以及北京中医药大学东方医院泌尿男科门诊连续就诊的PE合并轻中度ED的患者140例。运用随机数字表法分为对照组、治疗组各70例。

二、入选标准

符合所有标准的患者可纳入本次研究。入选标准（1）符合 PE 合并轻中度 ED 诊断标准[17-18]；（2）18 岁以上有固定性伴侣，且可保证规律性生活 （至少6次/4周）的健康男性；（3）无药物滥用史或依赖史；（4）患者了解并自愿签署知情同意书。

早泄诊断：（1）从初次性交开始，射精通常在插入阴道 2min（120s）以内；（2）无法延迟／控制所有或者几乎所有的阴道插入后射精；（3）产生消极后果：如烦恼、苦恼、挫败感、避免性接触等；轻中度勃起功能障碍诊断：国际勃起功能问卷调查表-5(IIEF-5)评分在8～21分。

三、排除标准

符合以下任何一项标准的患者将被排除。排除标准：（1）合并严重心肺功能障碍；（2）由吸毒、药物滥用史引起的PE；（3）生殖系统炎症、包皮过长、性伴侣功能障碍；（4）性交次数＜6次/4周；（5）入组前3个月内使用过性激素类、精神类药物治疗，尤其是SSRIs类抗抑郁制剂/或贯叶连翘提取物；（6）过敏体质，或精神疾患；（7）未婚，或无固定性伴侣。

四、研究方法

在两组都给予心理疗法、性生活指导，平时劳逸结合，注意锻炼身体，增强体质等基础治疗。对照组给予枸橼酸西地那非50mg（辉瑞公司，规格：100mg），每周1～2 次；口服乌灵胶囊（佐力产品，规格：0.33g）3 粒，3次/d；治疗组在对照组基础上给予盐酸达泊西汀治疗，每次性交前2h口服盐酸达泊西汀 （Janssen-Cilag S.P.A.，规格：30mg）30mg/次，每周 1～2次。

治疗周期，两组均治疗4周，治疗期间不允许自行服用其他与治疗相关的药物。

治疗前后分别评估两组患者的IIEF-5评分、IELT（秒表计时）、早泄诊断量表PEDT评分。并运用PHQ-9、GAD-7量表对患者治疗前后的抑郁、焦虑程度进行评估。两组之间进行数据对比。观察并记录治疗期间两组患者阴茎或全身出现的所有不良反应。

五、统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以x±s表示，所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计意义，采用重复资料的方差分析检验及秩和检验。

结 果

共纳入140例PE合并轻中度ED患者，对照组和治疗组各70例，对照组年龄 21～64岁，平均(42.68±11.02)岁；治疗组年龄 20～65 岁，平均(42.18±11.64)岁。对照组病史 0.6～3.2 年，平均（1.3±0.5）年；治疗组病史0.5～3.4 年，平均（1.2±0.6）年。 两组患者在年龄、病程方面相比差异具有统计学意义（P＞0.05)，两组资料具有可比性。治疗中对照组脱落3例，治疗组脱落2例，原因均为失访，最终共得135例有效病例，其中对照组67例，治疗组68例。

一、主要有效性指标

（一）两组患者治疗前后IELT评分比较

治疗4周后两组IELT与治疗前相比均明显改善（P＜0.05)；治疗组较对照组可以更明显地延长患者IELT（P＜0.05，见表 1）

（二）两组患者治疗前后IIEF-5评分比较

治疗4周后两组IIEF-5评分与治疗前相比均明显改善（P＜0.05)；治疗组和对照组相比，差异无显著意义（P＞0.05,见表 1）

（三）两组患者治疗前后PEDT评分比较

治疗4周后两组PEDT评分与治疗前相比均明显下降（P＜0.05)；治疗组较对照组可以更好地降低PEDT评分（P＜0.05，见表 1）

（四）两组患者治疗前后PHQ-9评分比较

治疗4周后两组PHQ-9评分与治疗前相比均明显下降（P＜0.05)；治疗组较对照组，可更好地降低PHQ-9评分（P＜0.05，见表 2）

表1 两组患者治疗前后IELT、IIEF-5和PEDT评分比较（x±s）

（五）两组患者治疗前后GAD-7评分比较

治疗4周后两组GAD-7评分与治疗前相比均明显改善（P＜0.05)；治疗组较对照组可以更好地改善患者GAD-7 评分（P＜0.05，见表 2）

（六）两组患者不良反应

对照组头痛2例，不良反应发生率为3.0%；治疗组背部肌肉酸痛1例，头痛2例，不良反应发生率为4.4%；上述两组患者出现不良反应均为轻度，可耐受，自行缓解，均未做特殊处理。

表2 两组患者治疗前后PHQ-9和GAD-7评分比较

讨 论

射精是一个较为复杂的生理过程，一次正常的射精过程主要由大脑射精中枢和脊髓射精中枢所调控，需要交感神经、副交感神经以及外周附属的性腺以及相应管腔的配合，虽然射精的神经反射机制已经研究的较为清楚，但是导致射精障碍的病理反射机制的研究尚处于探索阶段，国内外学术界尚未达成统一的、公认的共识，在临床治疗上亦无特效药物可供使用，这给男科医生治疗PE带来了一定难度。

盐酸达泊西汀是目前国内唯一被批准用于治疗PE的药物，属于按需服用类SSRIs药物。作为一种按需口服的药物，其具有吸收快、起效快、半衰期短、在体内清除迅速和可避免蓄积等特点。

作为按需服用类的SSRIs，盐酸达泊西汀通过抑制5-HT转运体，有效抑制突触前膜5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT的浓度，激活突触后膜5-HT2c和5-HT1a受体，提高射精阈值，从而达到延迟射精的作用[19]。国内相关研究也表明，盐酸达泊西汀治疗PE有效[20-21]。

以枸橼酸西地那非为代表的5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)作为治疗ED的一线药物，对于治疗ED有良好的效果，同时安全性也得到广泛的认证。在2017版欧洲性功能障碍指南中指出目前仅有一项设计良好的随机对照试验评价了PDE5i(西地那非)治疗PE的疗效。结果显示,应用西地那非后，虽然患者IELT并没有延长,但患者的信心，对射精控制和整体的满意度都有所增加，缓解了焦虑，减少了射精后第二次勃起的时间。在多个开放性研究结果提示,西地那非联合SSRIs效果较单用SSRIs更好[22-23]。

乌灵胶囊其成分为乌灵菌粉，主要含腺苷、多糖、γ氨基丁酸、色氨酸等19种氨基酸及多种维生素及微量元素等,具有养心安神作用，有研究表明其不仅对于轻中度抑郁症的治疗有疗效且能有效改善这类患者相应的中医症候[24]。

李海松教授认为PE的基本病机是虚实夹杂，虚者仪肾阴虚火旺为主，实者以湿热下注，肾虚不固，热扰精室为主。同时，亦有肝郁、心脾两虚等兼夹证候交错其中，治疗中应以滋阴清热为基本法，兼以疏肝、健脾、利湿等法。李海松教授从中医角度看待SSRIs类药物，认为其性寒凉，具有镇静、固摄的功效，虽然SSRIs对PE临床疗效确切，但是临床用药时应注意减轻此类药物对性欲、勃起功能等的不良影响。同时，李海松教授[25-26]提出了“阴茎中风”学说，认为血瘀是ED的中医核心病机，治疗当以活血为法，认为西地那非类似于强效活血药物，在治疗中可以当作一味中药来运用。

同时，目前在临床上，男科医生所面对的PE患者中单纯性PE患者所占比例较少，更多的PE患者往往合并ED以及焦虑抑郁等心身疾病[6-7]，目前临床治疗PE，需要先保证患者的勃起功能。李海松教授结合临床经验，提出盐酸达泊西汀联合枸橼酸西地那非和乌灵胶囊的早泄治疗“鸡尾酒疗法”，从多个角度着手：针对于ED和PE同时应用PDE5i枸橼酸西地那非和按需服用类SSRIS药物盐酸达泊西汀，并运用乌灵胶囊应对患者的焦虑抑郁情绪。

本次研究结果表明：治疗组与对照组在IIEF-5评分改善方面无统计学差异，P＞0,05，治疗组较对照组在IELT、PEDT评分改善方面明显优于对照组，P＜0.05，提示在有效改善勃起功能的同时加入达泊西汀可以更好地改善患者早泄症状。此外，治疗组IELT时间经4周治疗后，较治疗前延长4倍左右，较以往文献报道的30mg达泊西汀口服延长患者IELT2倍左右[27-28]，效果更明显，这可能与联合乌灵胶囊、西地那非有关，提示鸡尾酒疗法在改善患者早泄症状方面更为显著。对照组头痛2例，不良反应发生率为3.0%；治疗组背部肌肉酸痛1例，头痛2例，不良反应发生率为4.4%；上述两组患者出现不良反应均为轻度，可耐受，自行缓解，均未做特殊处理。提示中西药联合使用的鸡尾酒疗法安全性较好。综上我们可以得出如下结论：盐酸达泊西汀联合枸橼酸西地那非和乌灵胶囊治疗PE合并轻中度ED，可以安全有效地改善患者勃起功能，并进一步改善患者IELT以及缓解其焦虑抑郁情绪。

本研究方案以口服药物治疗为主，操作简便，并且体现了中医诊疗思维，与现代PE合并ED的综合治疗的认识相一致。但本次研究疗程为4周，对于其长期疗效与安全性的评估，有待于更深入的研究。后续需要完善的工作应围绕扩大样本量、延长治疗周期、进行长期随访为主，以求关注该方案的远期疗效。