“连生生”生精片治疗男性不育症多中心临床研究

刘德风 毛加明 张祥生 邓春华 戴玉田 麦选诚 平 萍 高 勇 张 哲 赵连明 * 姜 辉 *

1.北京大学第三医院泌尿外科（北京 100191）；2.北京大学第三医院生殖中心；3.北京大学第三医院男科；4.北京大学第三医院人类精子库；5.河南省人民医院泌尿男科；6.中山大学附属第一医院泌尿外科；7.南京鼓楼医院男科；8.云南省第一人民医院生殖遗传科；9.上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心；10.中山大学附属第一医院男科

近年来人们逐渐认识到不孕不育是一个重大公共健康问题，流行病学调查显示全球约有10%～15%的育龄期夫妇受到不孕不育的困扰，其中男性因素占不孕不育原因的一半左右。在临床上少弱精子症是导致男性不育的主要原因之一，其发病原因十分复杂，目前虽然针对治疗少弱精子症的药物研究取得了一定进展，但仍有部分药物的疗效不尽人意。

本研究采用多中心、开放性、剂量固定、前后自身对照的研究方式，对少弱精子症患者给予生精片治疗12周，分别于第4周、8周、12周时复查精液质量，期间对受试者用药的有效性和安全性进行综合分析，现报告如下了。

资料与方法

一、一般资料

于2017～2018年在参与研究的各中心根据入选标准、排除标准纳入少、弱精子症患者189例，采用多中心、开放性、剂量固定、前后自身对照研究的实验设计。给予生精片治疗12周，分别于第4周、8周、12周时复查精液质量。

二、入选标准

1.年龄22～50岁，已婚。夫妻同居1年以上，性生活正常，未采取任何避孕措施未育；

2.参照 《欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指南（2013版）》及WHO第五版《人类精液检验与处理实验室手册》临床诊断为轻中度少精子症和（或）轻中度弱精子症，精子浓度＜15×106/mL，前向运动精子＜32%，且精子总活力＜40%；

3.签署知情同意书。

三、排除标准

1.配偶患有不孕症患者；

2.逆行射精或不射精；

3.服用抗癫痫药、抗肿瘤等有碍生精及精子活力的药物者；

4.先天睾丸发育不良、睾丸萎缩、精路梗阻、精索静脉曲张Ⅱ度（包括Ⅱ度）以上者；

5.合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者，精神病患者；严重疾病患者；

6.正参加或1个月内参加过其他临床试验的患者。

四、用药方案

清洗期：4周；治疗期：12周，口服连生生生精片（贵州联盛药业有限公司生产，0.47g/片），一次4片，一天3次。[1]

五、观察指标

精液量、精子浓度、活力和畸形率等精液参数及不良反应。

六、统计方法

采用SPSS20.0统计分析软件进行分析，所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05被认为差异具有统计学意义。在比较治疗前后各参数之间的疗效差异时，计量资料若符合正态分布采用配对t检测，若不符合正态分布采用非参数检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验。

结 果

一、基本情况

本研究共纳入190例患者。研究中有1例患者因依从性差、不符合入排标准等原因未完成观察，最终完成研究的共189例，其中弱精子症144例，少精子症88例。 平均年龄为（31.91±4.67）岁，平均身高为（172.39±5.13）cm，平均体质量为（69.13±6.87）kg。

二、治疗前后精液参数比较

受试者治疗前的精液量为（3.21±1.81）mL，治疗后4、8 和 12 周的精液量分别为 （3.18±1.44）mL、（3.24±1.34）mL、（3.21±1.39）mL， 治疗前后精液量无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。

治疗前精子浓度为（25.52±28.71）×106/mL，治疗后 4、8 和 12 周精子浓度分别为（31.74±33.63）、（31.86±31.69）、（39.37±42.02）×106/mL，4、8 和 12 周与治疗前相比均有所增加，差异具有统计学意义（P＜0.05），且第12周比第4周有明显增加，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

受试者治疗前前向运动精子比例为 （21.49±13.33）%，治疗后 4、8 和 12 周分别为（26.94±15.21）%、（28.33±16.32）%、（33.69±17.72）%，4、8 和 12 周与治疗前相比均有所增加，差异均具有统计学意义（P＜0.01），且第12周比第4周和第8周均有明显增加，差异均具有统计学意义（P＜0.01）。

治疗前精子形态正常比例为（6.23±4.37）%（n=80），治疗后 4、8 和 12 周分别为 （6.39±5.31）%、（6.70±5.58）%、（6.93±4.73）%， 第 12 周与治疗前相比有改善，差异具有统计学意义（P＜0.01，见表1）

表1 189例子少、弱精子症患者治疗前后精液参数变化

三、治疗前后少精子症患者精液参数变化

受试者中共纳入少精子症患者95例，治疗前的精液量为（3.06±1.52）mL，治疗后 4、8 和 12 周的精液量分别为 （3.14±1.46）mL、（3.37±1.42）mL、（3.34±1.51）mL，治疗前后精液量无明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前精子密度为（7.76±4.35）×106/mL，治疗后 4、8 和 12周精子密度分别为（16.49±18.03）×106/mL、（23.21±29.59）×106/mL 和 （26.37±39.64）×106/mL，4、8 和 12 周与治疗前相比均有所增加,差异具有统计学意义（P＜0.01）。受试者治疗前前向运动精子比例为（24.23±14.13）%，治疗后 4、8 和 12 周 分 别 为 （26.21±15.58）% 、（26.19±17.24）%和 （30.67±17.45）%，12 周与治疗前相比有所增加，差异具有统计学意义，（P＜0.01，见表2）

表2 95例少精子症患者治疗前后精液参数变化

四、治疗前后弱精子症患者精液参数变化

受试者中纳入弱精子症患者152例，治疗前的精液量为（3.15±1.51）mL，治疗后 4、8 和 12 周的精液量分别为 （3.17±1.46）mL、（3.22±1.32）mL、（3.27±1.40）mL，治疗前后精液量无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前精子密度为（27.42±29.87）×106/mL，治疗后 4、8和 12 周精子密度分别为 （30.90±30.87）、（30.92±30.19）、（38.10±42.21）×106/mL，12 周与治疗前相比有所增加，差异具有统计学意义（P＜0.01）。受试者治疗前前向运动精子比例为（16.84±8.21）%，治疗后 4、8和 12周分别为 （24.36±13.84）%、（25.54±15.08）%、（31.09±17.09）%，4、8、12周与治疗前相比有所增加，差异具有统计学意义，差异均具有统计学意义（P＜0.01，见表3）

表3 152例弱精子症患者治疗前后精液参数变化

五、安全性分析

189例患者服用生精片3个月，均未见任何不良事件发生。

讨 论

少弱精子症是导致男性不育的主要原因之一，但造成精子异常的原因很多，如生殖系统感染性疾病、免疫方面疾病、内分泌系统疾病等相关疾病,都会影响精子前向运动能力,但由于其发病率高,发病原因复杂多样,因此大多数患者无法找到明确的病因，治疗上也缺乏特效的办法。

许多研究发现生精片对于改善精子质量有显著效果，无论是单独使用，还是联合其他药物使用，均可以显著提高弱精子症患者的精子活力[1-3]。也有研究发现生精片对于少精子症患者提高精子浓度也有明显效果，认为可以促进生精能力，改善精子质量[4]。本研究同时纳入了少、弱精子症患者，发现患者经过生精片治疗后，精子浓度、精子活力均又明显改善，而且随着治疗时间的延长，效果更佳。这一结果也与孙振高等的研究一致，认为生精片通过多层次、多环节、多途径改善少弱精子症患者的精液参数，具有良好的临床疗效[5]。

有研究发现，生精片可以有效改善精液不液化[6，7]，临床上精液不液化与前列腺关系密切,可能与前列腺的功能失调有关,研究认为生精片具有清利湿热、活血化瘀作用,还具有调节微量元素平衡,增加前列腺局部锌含量以及抗辐射、耐缺氧、降血脂、增强免疫等方面的作用，通过这些机制多途径改善精液不液化。

除此之外，本研究证实，生精片可以有效改善精子形态。既往很多研究也发现类似结论，而且对精子DFI也有明显改善，并且对辅助生育的结局也有改善[8]。给予不育症患者应用生精片治疗,可有效将患者精子DFI改善,对IVF结局具有促进作用,提高临床优胚率及妊娠率。

生精片主要成分由鹿茸、枸杞子、人参、冬虫夏草、菟丝子、沙苑子、淫草藿、黄精、何首乌、桑葚、补骨脂、骨碎补、仙茅、金樱子、覆盆子、杜仲、大血藤、马鞭草、银杏叶组成，具有补精益肾，滋阴壮阳之效，推测其改善精子质量可能通过以下方面改善精子质量：（1）调节生殖内分泌轴。生精片中淫羊藿、人参、冬虫夏草、菟丝子、枸杞子、仙茅等多种成分均具有明显调节生殖内分泌轴的作用[9-10],研究发现生精片可以显著提高T的水平，改善了精子生成的局部微环境。（2）调节附属性腺功能。生精片中，枸杞子、菟丝子、黄精、桑葚子、补骨脂等多种成分均能有效地改善附属性腺的分泌功能[11]。同样也有研究证实，服用生精片后,可以明显改善少弱精子症患者精浆α-葡糖苷酶、锌、果糖的水平，降低弹性蛋白酶水平，因此认为生精片可以有效改善男性不育患者的附属性腺的分泌功能[5]。（3）抵抗氧化应激、提高免疫力。生殖道炎症等会造成氧化应激的发生，使精液中产生大量活性氧成分，活性氧可降低精子活力及精子的顶体反应能力，使生精细胞凋亡加速，降低精子密度，精子质量受到影响。生精片中的枸杞子、黄精具有抑制生殖细胞凋亡，抗氧化和清除氧自由基作用，另外生精片中的其余药物成分亦都有不同程度的增强免疫力、抗炎、清除自由基等作用[12]。

综上所述，生精片通过多层次、多环节、多途径改善不育患者精液质量。本研究结果表明，生精片是一种可提高少弱精子症患者精液质量的安全有效药物。