乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁的综合评价

田姗姗， 郭海飞

治 疗

乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁的综合评价

田姗姗， 郭海飞

目的 对乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁的临床效果进行综合评价，为促进临床安全合理用药、提高疗效提供科学依据。方法 使用中国知网(CNKI)中国期刊全文数据库、万方数据库以及维普资讯网中文科技期刊数据库，对乌灵胶囊、抑郁等主题词进行检索，筛选符合要求的文献，从临床有效性、安全性等方面进行相关文献的全面回顾和分析。结果 乌灵胶囊联合抗抑郁药物较单独使用抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁，临床有效性更高、安全性更好。结论 乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁有较好疗效，且相对安全，但需要进一步深入探讨治疗脑卒中后抑郁的最佳联合用药方案，为临床治疗提供最确切的理论依据。

乌灵胶囊； 联合； 脑卒中后抑郁

乌灵胶囊是一类从珍稀药用真菌乌灵参中提取制备而成的国家新药，属于中药类药品，主要成分为乌灵菌粉，内含多糖、腺苷、γ-氨基丁酸、谷氨酸等19种氨基酸，多种维生素和微量元素，能够增加抑制性递质γ-氨基丁酸的合成并提高其受体结合性[1]，具有补肾健脑，养心安神的功效。临床用于心肾不交所致的失眠、健忘、心悸心烦、神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、少气懒言、脉细或沉无力；神经衰弱见上述证候者。其用法用量为：口服。一次3粒，一日3次。注意事项提示儿童、老年体弱者及有高血压等慢性病严重者应在医师指导下服用，孕妇慎用。本文通过对乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁的相关文献进行全面总结与分析，阐明其临床有效性、安全性，为保证临床安全合理用药、提高疗效提供依据，同时为制定最佳给药方案提供科学依据。

1 材料与方法

通过使用中国知网(CNKI)中国期刊全文数据库、万方数据库以及维普资讯网中文科技期刊数据库，以乌灵胶囊、抑郁等为主题词，剔除综述、重复病例报告以及患者年龄、性别、用药情况等资料不全的文献，逐篇阅读筛选并收集乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁的相关文献，对这些相关文献进行总结和分析。

2 结 果

通过检索文献，资料收集，获取发表时间在2000年1月～2017年2月，乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗各型抑郁的相关文献53篇，其中用于治疗脑卒中后抑郁的相关文献32篇，包括合用舍曲林1篇，合用黛力新19篇，合用帕罗西汀5篇，合用米氮平1篇，合用西酞普兰1篇，合用氟西汀5篇。

3 乌灵胶囊联合抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁的临床有效性、安全性研究

3.1 乌灵胶囊联合左洛复治疗脑卒中后抑郁的临床研究 检索乌灵胶囊联合左洛复治疗各型抑郁的相关文献共6篇，均疗效明确，其中用于治疗脑卒中后抑郁1篇。左洛复在体外是神经元强效和特异性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，能导致体内5-羟色胺(5-HT)的效应增强，从而产生抗抑郁作用。

汪亚群等[2]筛选符合脑卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)入选标准的120例患者，随机分为乌灵胶囊(每次3片，每日3次，餐后服用)和左洛复(50 mg/d，早餐后服用)联用组；左洛复组(50 mg/d，早餐后服用)和对照组(不加用乌灵胶囊和左洛复的常规治疗)各40例，治疗疗程均为12 w。治疗2 w末后，联用组、左洛复组与治疗前相比，汉密顿抑郁量表(HAMD)总分开始明显下降(P<0.01)，且联用组较左洛复组相比，下降更为明显。治疗12 w后，Barthel指数(BI)评分显示联用组、左洛复组显著高于对照组，同时联用组比左洛复组高(P<0.01)。这些结果表明乌灵胶囊、左洛复治疗卒中后抑郁效果明显，联用疗效更佳，且副作用小。

3.2 乌灵胶囊联合帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁的临床研究 检索乌灵胶囊联合帕罗西汀治疗各型抑郁的相关文献共9篇，疗效较显著，其中用于治疗脑卒中后抑郁5篇。盐酸帕罗西汀是一种强力、高度选择性的5-HT再摄取抑制剂，它的抗抑郁作用和治疗强迫性神经症、惊恐障碍及社交焦虑症的疗效被认为与它所具有的特异性抑制脑神经的5-HT再摄取有关[3]。

万爱兰等[4]将脑卒中后抑郁患者70例，采用随机数字表法分为赛乐特(主要成分盐酸帕罗西汀，葛兰素史克投资有限公司)和乌灵胶囊联合组、赛乐特对照组各35例，联合组口服乌灵胶囊3粒/次，3次/d，共6 w；同时口服赛乐特胶囊，1粒/次，1次/d，共 6 w。赛乐特对照组单纯给予赛乐特胶囊治疗，剂量、疗程与联合组相同。治疗前两组爱丁堡. 斯堪的纳维亚卒中量表总分基本相似，但治疗2 w末时联合组明显低于赛乐特对照组(P<0.01)，至治疗6 w末两组差异无显著性意义。治疗前及治疗2 w末，两组临床总体印象量表总分均基本相似；治疗4、6 w末时联合组明显低于赛乐特对照组(P<0.05)。治疗2 w末，两组不良反应量表总分基本相似；而治疗4、6 w末时赛乐特对照组均明显高于联合组(P<0.05)，这些结果表明乌灵胶囊联合赛乐特治疗起效快，可明显改善脑卒中后抑郁障碍的程度，并能促进神经功能康复，不良反应较少且轻微。

白雁明等[5]亦发现脑卒中后抑郁患者经过盐酸帕罗西汀和乌灵胶囊的联合治疗，临床症状逐渐缓解，HAMD和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分逐渐下降，到治疗6 w时患者症状基本缓解，HAMD和HAMA评分明显下降，盐酸帕罗西汀和乌灵胶囊的联用对治疗脑卒中后焦虑、抑郁症，能够非常显著的改善。此外，向莉等[6]和方敏等[7]亦发现乌灵胶囊联合帕罗西汀治疗卒中后抑郁安全有效。

3.3 乌灵胶囊联合米氮平治疗老年卒中后抑郁的临床研究 检索乌灵胶囊联合米氮平治疗各型抑郁的相关文献共3篇，疗效确切，其中用于治疗老年脑卒中后抑郁1篇。米氮平是一种新型高效的NASSA类抗抑郁药物，同时作用于5-羟色胺能的神经元细胞体上的受体引起去甲5-羟色胺含量增加，增加NE释放来发挥药理作用[8]，具有抗抑郁作用强、不良反应较少以及独特的睡眠调节能力等优势。

李书剑等[9]随机将150例老年卒中后抑郁患者分为米氮平联合乌灵胶囊组(52例)、米氮平组(48例)和对照组(50例)。米氮平联合乌灵胶囊组给予米氮平片15 mg，每晚1次，2 w后加量至30 mg，同时给予乌灵胶囊0.99 g，3次/d，疗程3 m；米氮平组则单独应用米氮平片，用法用量同前；对照组给予氟西汀片20 mg，1次/d。与对照组相比，米氮平联合乌灵胶囊组和米氮平组患者治疗后HAMD评分显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；米氮平联合乌灵胶囊组和米氮平组组间比较差异无统计学意义(P<0.05)。米氮平联合乌灵胶囊组治疗后匹兹堡睡眠质量指数(PQSI)评分同米氮平组及对照组相比均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，米氮平组与对照组相比PQSI评分也显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。这些结果说明米氮平联合乌灵胶囊治疗老年卒中后抑郁疗效好，尤其在睡眠改善方面更为突出，且不良反应较对照组少，安全性更佳，值得临床大力推广。

3.4 乌灵胶囊联合西酞普兰治疗卒中后抑郁的临床研究 检索乌灵胶囊联合西酞普兰治疗各型抑郁的相关文献共5篇，疗效显著，其中用于治疗卒中后抑郁1篇。西酞普兰是一种高选择性的5-HT再摄取阻滞剂，对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取影响很微弱，临床主要用于抑郁性精神障碍(内源性及非内源性抑郁)的治疗。

冉守连等[10]将102例PSD患者随机分为3组，每组34例，西酞普兰组每日1次，早服20 mg。乌灵组，每次3粒，每日3次，餐后服用。联合组合用上述两种药物，方法同上。然后对每位患者入院时、4 w、8 w三个时间点，进行HAMD、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、简易智能状态量表评分(MMSE)、BI测试，并观察记录临床不良反应。治疗8 w时，乌灵组HAMD评分明显改善(P<0.05)，而西酞普兰组和联合组均极显著改善(P<0.01)，且联合组较乌灵组、西酞普兰组有统计学意义(P<0.05)。治疗8 w后，较治疗前NIHSS评分极显著下降(P<0.01)；治疗8 w后，较治疗前BI评分极显著上升(P<0.01)，组间无明显差异；治疗8 w后3组MMSE评分均显著提高(P<0.05)，组间无差异。本研究结果揭示西酞普兰改善抑郁症状起效快，4 w症状明显改善，8 w时疗效更明显；而乌灵胶囊起效慢，8 w时才有明显效果；当它们联用时，起效更快，4 w时即有明显效果。

3.5 乌灵胶囊联合氟西汀治疗脑卒中后抑郁症临床研究 检索乌灵胶囊合用氟西汀治疗各型抑郁的相关文献共5篇，其中用于治疗脑卒中后抑郁症5篇。氟西汀的确切机制尽管尚不明确，但根据推测，可能与其抑制中枢神经系统神经元摄取5-羟色胺有关。

孔祥芳等[11]选择76例脑卒中后抑郁症患者，随机分为对照组和治疗组，各38例，均予以常规脑血管病治疗。对照组患者口服盐酸氟西汀胶囊(20 mg/次，1次/d)，治疗组在此基础上口服乌灵胶囊(3粒/次，3次/d)，两组疗程均为8 w。两组患者HAMA、HAMD及NIHSS评分明显下降，日常生活活动能力(ADL)评分明显升高(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)，说明氟西汀可明显改善患者焦虑、抑郁情绪，并能改善患者神经功能及日常生活能力，两药联用具有协同作用，可增强疗效，患者耐受性好，不良反应少，值得临床应用。同时，张国玲[12]、张炎[13]、刘燕等[14]亦发现乌灵胶囊联合氟西汀治疗脑卒中患者的方案对治疗患者抑郁障碍和神经功能缺损起效比单一用药快，治疗效果确切，值得在临床上推广。

3.6 乌灵胶囊联合黛力新治疗脑卒中后抑郁的临床研究 检索乌灵胶囊合用黛力新治疗各型抑郁的相关文献共20篇，其中用于治疗脑卒中后抑郁症19篇。黛力新是由氟哌噻吨和美利曲辛的复方制剂，前者是一种噻吨类神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。后者是一种三环类双相抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性，与阿米替林具有相同的药理作用，但镇静作用更弱。

费锦锋等[15]对卒中后抑郁患者，共300例，随机分为3组，各100例。乌灵胶囊组给予乌灵胶囊治疗，每次3片，每天服用3次；黛力新组给予黛力新进行治疗。每次1片，每天2次；联合组服用以上2种药物治疗，方法同前2组。通过对300例脑卒中后抑郁患者的研究发现，在治疗结束后1、2 m后，联合组的 HAMD、NIHSS、BI 评分与乌灵胶囊组、黛力新组同期比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。联合组、乌灵胶囊组、黛力新组总有效率分别为 94.0%、84.0%、88.0%。联合组治疗效果明显好于乌灵胶囊组与黛力新组。因此，采用乌灵胶囊联合黛力新治疗脑卒中后抑郁，临床疗效显著，能显著降低 HAMD、NIHSS 评分，升高 BI 评分。同时，还有李少梅等[16]发现通过应用黛力新联用乌灵胶囊治疗 PSD 为治疗脑卒中后抑郁的一种有效方法。

4 讨 论

4.1 乌灵胶囊的药理评价 最近研究表明，乌灵胶囊一方面能使脑摄取谷氨酸和γ-氨基丁酸的含量增加，增强谷氨酸脱羧酶的活性，使抑制性神经递质γ-氨基丁酸的合成增加，同时还能提高大脑皮质γ-氨基丁酸受体的结合活性；另一方面又能增加大脑能量储备，减少能量消耗，对损伤的脑细胞有保护作用。故其有中枢镇静作用，还有改善大脑能量代谢的作用，从而能促进患者神经细胞的康复。乌灵胶囊治疗 PSD 的机制有：(1)对大脑皮质功能具有双向调节作用，可有效改善睡眠，纠正焦虑和抑郁心境，减少躯体不适感；(2)调节了网状结构系统，增加了机体的应激能力[17]。

4.2 关于乌灵胶囊与其他抗抑郁药物合用临床效果的评价 PSD是脑卒中患者常见的并发症，主要表现为情绪低落、兴趣减退、易疲劳、思维迟缓、食欲减退、悲观绝望，甚至出现自杀企图和行为等。目前文献报道，与乌灵胶囊合用治疗脑卒中后抑郁的药物主要有舍曲林、黛力新、帕罗西汀、米氮平、西酞普兰和氟西汀，其中大部分是关于黛力新和乌灵胶囊联用治疗脑卒中后抑郁的研究，黛力新的药理作用是两种成分(氟哌噻吨和美利曲辛)综合作用的结果，主要表现在其可提高突触间隙多巴胺、NE及 5-HT 等多种神经递质的含量，调整中枢神经系统功能[18]。随之，黛力新会出现一些常见的不良反应，如失眠、不安、躁动、嗜睡、震颤、头晕等等。近期的研究表明，乌灵胶囊有中枢镇静作用、改善大脑能量代谢的作用，同时其对大脑皮质功能具有双相调节作用，可有效改善睡眠，因此乌灵胶囊不仅可以进一步增强黛力新的抗抑郁作用，同时还可以部分抵消黛力新的不良反应，因此，两者合用不仅可以提高疗效，亦可减少不良反应。研究者们发现，抗抑郁药品(舍曲林、帕罗西汀、米氮平、西酞普兰和氟西汀)与乌灵胶囊合用也会产生协同作用。

4.3 乌灵胶囊与抗抑郁药物合用的进一步研究 联合用药是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用，目的是为了增强药效降低毒副作用、延缓或避免抗药性的产生。目前联合用药的应用越来越广泛，我们只有选择最佳给药治疗方案，从而达到最佳治疗效果，达到我们合理用药的最终目标。目前，虽然有很多研究者揭示了乌灵胶囊与抗抑郁药治疗脑卒中后抑郁疗效确切，但对乌灵胶囊与舍曲林、黛力新、帕罗西汀、米氮平、西酞普兰和氟西汀在脑卒中后抑郁患者中哪种治疗方案是最佳的研究甚少，本研究比较得出在治疗脑卒中后抑郁的最佳治疗方案，为临床治疗提供最确切的理论依据。

综上，目前研究提示，乌灵胶囊合用抗抑郁类药物治疗脑卒中后抑郁，与单独应用这些药物相比，具有显著的有效性及安全性；同时也有一些文献报道，乌灵胶囊合用抗抑郁类药物还可用于治疗其他类型的抑郁症。但目前的研究还只是局限于乌灵胶囊联合用药较单独使用抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁疗效更佳，安全性更高，建议对乌灵胶囊与舍曲林、黛力新、帕罗西汀、米氮平、西酞普兰和氟西汀在脑卒中后抑郁患者中哪种治疗方案是最佳进行深入的研究，同时加强非临床研究，为充分发挥产品优势，指导临床合理使用提供科学依据。

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Comprehensive evaluation of Wuling capsule combined with antidepressants in the treatment of post-stroke depression

TIANShanshan，GUOHaifei.

[PekingUniversitySixthHospital，PekingUniversityInstituteofMentalHealth，KeyLaboratoryofMentalHealth，MinistryofHealth(PekingUniversity)，Beijing100083，China]

Objective To provide evidence for promoting clinical safe and enhancing efficacy of Wuling capsule combined with antidepressants in the treatment of post-stroke depression by making a comprehensive review and analysis on the clinical studies. Methods We searched the researches of wuling capsule and depression in China HowNet(CNKI)Chinese journal full text database，Wanfang database and VIP information network Chinese Journal database，selected the researches we needed and made a systematic review and analysis in terms of efficacy and safety. Results According to the researches，we found that combination of wuling capsule and antidepressants has a better Clinical efficacy as compared to these antidepressants applied individually in the treatment of post-stroke depression. Conclusion Wuling capsule combined with antidepressants has certain therapeutic effectiveness and relative safety in the treatment of post-stroke depression. It’s needed to further explore the optimal therapeutic schedule in the treatment of post-stroke depression，and provide a theoretical basis for the optimal therapeutic schedule.

Wuling capsule； Combination； Post stroke depression

2017-03-15；

2017-04-23 作者单位：[北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)，北京 100083]

郭海飞，E-mail：guohaifei100@163.com

1003-2754(2017)05-0443-03

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