益癸方和安今益对围绝经期综合征患者症状及血压、血糖的影响

贾涔琳 张治芬 吴红艳 黄飞翔 魏双双 金雪静 黄 坚

国内外指南均指出绝经期激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）是缓解围绝经期综合征最有效的治疗，其中安今益作为治疗激素替代治疗的一线用药，运用十分广泛，不仅能明显缓解围绝经期不适症状，其孕激素成分屈螺酮还可平稳血压，减少乳房胀痛、水肿等不良反应[1]。但MHT 存在一些禁忌症，如乳腺癌、性激素依赖性肿瘤、动静脉血栓等。文献报道中药治疗围绝经期综合征有效[2]。本研究观察益癸方及安今益治疗围绝经期综合征的安全性及有效性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015 年1 月—2017 年12 月杭州市妇产科医院门诊就诊的围绝经期女性151例，按随机数字表法分为益癸方组64 例，安今益组87 例。本研究经过医院伦理委员会审批通过，且患者签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照《中华妇产科学》关于围绝经期期综合征的诊断标准[3]制定。年龄在45～55 岁，且自然绝经＜1 年的妇女，伴有典型的潮热出汗症状，可伴有烦躁易怒、心悸失眠、胸闷头痛、情志异常、腰腿酸痛等症。中医辨证标准：采用《中医妇科学》（第七版）[4]的有关内容拟定。主症：烘热汗出，月经紊乱或绝经。次症：头晕耳鸣、腰膝酸软、失眠多梦易惊、心烦不宁、或健忘、或口干咽燥、大便干结；舌脉：舌红少苔，或舌尖红，苔薄或薄黄，脉细或细数或弦细数或沉细。主症必备，次症具备2项以上，结合舌脉方可诊断。

1.3 纳入标准（1）符合上述西医诊断标准者；（2）符合上述中医肝肾阴虚辨证标准者；（3）精神正常者；（4）能够接受随访者。

1.4 排除标准（1）年龄＜45 岁或＞55 岁者；（2）双侧卵巢切除或患有卵巢器质性病变者；（3）近3 个月使用过性激素药物，或参加其他临床试验患者；（4）过敏体质患者；（5）合并心、脑、肾等严重疾病者；（6）依从性差者；（7）需要服用其他药物者；（8）MHT 禁忌症。

2 方 法

2.1 治疗方法 安今益组患者予安今益（规格：17-β-雌二醇1mg+屈螺酮2mg/片，批号KT02F50，德国拜耳公司生产）每天1 片，口服，连续服用1 年。益癸方组患者予益癸方口服治疗。益癸方组成：枸杞、旱莲草各10g，红景天6g，阿胶9g，黄精、当归各10g，茯苓15g，黑大豆10g，丹参、首乌藤各15g，郁金10g。每天1 剂，水煎取汁400mL，早晚餐后1h 各服药200mL。连续服用1 年。中药饮片均由杭州市妇产科医院中药房统一代煎，由固定人员发放。

2.2 观察指标（1）K 评分：采用Kupperman 评分表[5]，评分表包括潮热出汗等13 个评分项目，每项按严重程度分为0～3 分，原始分值乘上该项加权系数之和为K 评分。总分为63 分，按严重程度分为四个等级，＜6 分为正常，7～15 分为轻度，16～30 分为中度，＞30分为重度。（2）性激素（卵泡生成激素FSH、黄体生成激素LH、雌二醇E2）、丙氨酸转氨酶GPT、天冬氨酸转氨酶GOT、血肌酐Cr、血尿素氮BUN、空腹血糖、胰岛素检测：治疗前后两组患者抽取清晨空腹静脉血。所有检验由杭州市妇产科医院检验科测定，性激素检测采用贝克曼库尔特公司的DXI800 免疫分析仪，试剂盒由贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司提供（批号分别为723551、723463、831324）；GPT、GOT、Cr、BUN、空腹血糖、胰岛素采用贝克曼库尔特公司的AU5821 生化分析仪，GPT、GOT、Cr、空腹血糖分析试剂盒由贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司提供（批号分别为AUZ5485、AUZ5174、AUZ4580、ZUA5355）；BUN 分析试剂盒由美康生物科技公司提供（批号180628201）;空腹胰岛素分析试剂盒由贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司提供（批号723589）。

2.3 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组围绝经期综合征患者一般资料比较 益癸方组64 例，平均年龄（49.29±3.05）岁，平均身高（1.59±0.05）m，平均体质量（58.08±7.45）kg；平均体质指数（BMI，22.05±3.42）。安今益组87 例，平均年龄（48.72±3.07）岁，平均身高为（1.61±0.05）m，平均体质量（59.05±8.91）kg；平均BMI（23.00±2.94）。两组围绝经期期综合征患者年龄、身高、体质量、体质指数（BMI）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3.2 两组围绝经期综合征患者血清FSH、LH 和E2水平比较 治疗前，两组患者血清激素FSH、LH、E2水平比较，差异无统计学意义（P 均＞0.05）。治疗3、6个月或1 年，两组患者血清FSH、LH 水平均较治疗前均有显著下降，E2 水平显著升高（P 均＜0.05），安今益组无论治疗3、6 个月或1 年血清FSH、LH 和E2 改善均显著优于益癸方组（P 均＜0.05）。见表1。

3.3 两组围绝经期综合征患者肝肾功能比较 两组治疗前血GPT、GOT、Cr、BUN 水平比较差异均统计学意义（均P＞0.05）。两组治疗3、6 个月及1 年后与治疗前比较，GPT、GOT、Cr、BUN 均无显著变化（P均＞0.05）。见表2。

3.4 两组围绝经期综合征患者K 评分比较 治疗前，两组K 评分比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）。组内比较，治疗3、6 个月及1 年后两组的K 评分较治疗前显著下降（P 均＜0.05）。组间比较，安今益组K评分改善优于益癸方组（P 均＜0.05），见表3。

表1 两组围绝经期综合征患者治疗前后FSH、LH、E2 水平比较（±s）

表1 两组围绝经期综合征患者治疗前后FSH、LH、E2 水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；FSH：卵泡刺激素（IU/L）；LH：黄体生成素（IU/L）；E2：雌二醇（pmol/L）；益癸方组予益癸方口服治疗；安今益组予安今益口服治疗

表2 两组围绝经期综合征患者治疗前后的肝肾功能比较（±s）

表2 两组围绝经期综合征患者治疗前后的肝肾功能比较（±s）

注：GPT：丙氨酸转氨酶（U/L）；GOT：天冬氨酸转氨酶（U/L）；Cr：肌酐（μmol/L）；BUN：尿素氮（mmol/L）；益癸方组予益癸方口服治疗；安今益组予安今益口服治疗

表3 两组围绝经期综合征患者治疗前后K 评分比较（分，±s）

表3 两组围绝经期综合征患者治疗前后K 评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；K 评分：kupperman 评分；益癸方组予益癸方口服治疗；安今益组予安今益口服治疗

3.5 两组围绝经期综合征患者血压、血糖比较 治疗前两组收缩压、舒张压及空腹血糖、胰岛素比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）。益癸方组治疗3、6 个月及1 年后与治疗前比较，收缩压、舒张压、血糖无显著差异（P 均＞0.05）。安今益组治疗6 个月、1 年后收缩压、舒张压较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P 均＜0.05）。治疗1 年后空腹血糖、胰岛素较治疗前显著下降（P 均＜0.05），见表4。

3.6 两组患者不良反应发生率比较 观察12 个月，安今益组出现不规则阴道流血7 例，乳房胀痛5 例，头痛1 例，不良反应发生率14.94%。益癸方组出现不规则阴道流血1 例，胃肠道反应2 例，不良反应发生率4.69%，两组比较益癸方组不良反应发生率明显低于安今益组（P＜0.05）。

4 讨论

激素治疗是治疗围绝经期综合征最有效的方法，而安今益作为激素治疗中的常用药物能有效缓解潮热、睡眠障碍、泌尿道、抑郁紧张等症状[6]。本研究中，安今益治疗后FSH、LH、E2 水平及K 评分较治疗前显著改善，与国内外研究一致[1，6]。安今益所含雌激素为17β 雌二醇，其化学性质和生物学功能与内源性人体雌激素一致，安全性较高，孕激素为屈螺酮，来源于17-α 螺内酯，对醛固酮受体具有很高的亲和力，具有抗醛固酮活性及雄激素活性，但无雌激素、糖皮质激素活性，从而减少雌激素的副作用，如体质量增加、血压升高等[7]。本研究显示围绝经期女性在使用安今益治疗1 年后收缩压平均下降5.56mmHg（1mmHg=0.133kPa），舒张压平均下降2.86mmHg，而益癸方无降压作用，这可能与屈螺酮抗盐皮质激素，影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统活性，减轻水钠潴留有关。Rizzo 等[8]研究证明，安今益对降低血糖和增加胰岛素敏感性有积极作用，小剂量雌激素治疗改善胰岛素分泌和增强敏感性，同时屈螺酮能阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）成分，可减弱胰岛素抵抗，改善血糖。本研究中安今益组治疗1 年后空腹血糖及胰岛素水平较治疗前下降，与Rizzo 等得出的结论一致，而益癸方无降糖作用。因此，安今益不仅对围绝经期症状改善效果突出，还能得到改善糖代谢、降压等额外获益，这种效果可能对接受激素治疗女性的心血管方面存在潜在好处[9]。安今益治疗围绝经期症状具有较高的安全性及耐受性，对肝肾功能无影响[8]。但安今益治疗仍存在少数不良反应，Park 等[6]研究表明，最常见不良反应为不规则阴道出血与乳房胀痛。本研究安今益组87 例中，出现不规则阴道流血7例、乳房胀痛5 例，阴道不规则流血及乳房胀痛主要集中出现在用药前3 个月，继续用药后阴道出血及乳房胀痛减少，两组比较益癸方治疗围绝经期不良反应少，患者接受度高，依从性好。虽然MHT 是治疗围绝经期症状最有效的方法，但对存在MHT 禁忌证患者的围绝经期症状治疗成为一个难题，而中药治疗无年龄、禁忌证限制，应用范围较广，接受程度较高。

表4 两组围绝经期综合征患者治疗前后血压、血糖比较（±s）

表4 两组围绝经期综合征患者治疗前后血压、血糖比较（±s）

注：与安今益组治疗前比较，*P＜0.05；血糖（mmol/L），空腹胰岛素（mIU/L），收缩压/舒张压（mmHg）

“益癸方”即是在围绝经期“肝肾阴虚”的基础上而设立。方中枸杞“补益精气，强盛阴道”，补益肝肾而助先天之精。黄精，可“补诸虚，止寒热，填精髓”，具有补肾益阴的作用[10]。墨旱莲补肝肾之阴，首乌藤补肝肾，益精血，可养心安神[11]。红景天能补肾，理气养血、益智养心。黑大豆色黑而入肾，可补肾之不足，又有活血利水的功效。“阴血不足者，补之以味，阿胶之甘以补阴血”，阿胶具滋阴补血之功效。当归味甘而重，专能补血；气轻而辛，又能行血，为血中气药、圣药。脾主后天，茯苓健脾，助后天气血生化而资先天之肾精。且茯苓有安神功效，可助睡眠。《本草汇言》记载：“丹参，善治血分，去滞生新，调经顺脉之药也。活血通经、清心除烦、凉血消痈的功效”。郁金行气解郁、清心凉血。全方共奏滋肾养肝，养血安神之效。方中枸杞子[12]、当归[13]、丹参[14]、郁金[15]还有保护肝细胞的作用。

综上所述，益癸方和安今益治疗围绝经期综合征均有确切的疗效，安今益在缓解围绝经期综合征症状疗效好，且能改善血压、血糖，益癸方不良反应少，适用范围广，两者均可作为缓解围绝经期症状治疗的方案。