慢加急性肝衰竭并发急性肾损伤的研究进展

张海月综述 龚作炯审校

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF)的发生是在慢性肝病的基础上，受到病毒、酒精、药物、缺血、外伤、脓毒血症等各种损伤因素刺激后，短时间内出现肝功能严重受损并伴有肝脏和/或肝外器官的衰竭[1]。失控的免疫反应是ACLF发生的病理生理学基础，ACLF患者体内的炎性介质和各种损伤因子可对肾脏造成打击，肾功能短时间内出现迅速下降，急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)发生。AKI是ACLF主要并发症表现之一，提高了患者病死率。对AKI做出早期诊断、鉴别诊断并及早采取最佳管理治疗方式是临床医生面临的巨大挑战。

1 慢加急性肝衰竭定义及流行病学

慢加急性肝衰竭(ACLF)是慢性肝病患者发生肝功能严重快速恶化，其核心特征是不断进展的肝功能衰退和相关的肝外器官衰竭,短期病死率高。有研究报道，2001—2011年美国肝硬化住院人数稳步上升，ACLF占所有肝硬化入院人数的百分比从1.5%上升到5%[2]，另有研究显示在肝硬化入院中,ACLF的比例高达24%～33%[3-4]。由于ACLF的定义存在显著的异质性，因此，很难确定ACLF的真实患病率。

2 慢加急性肝衰竭并发急性肾损伤发病机制

肝硬化患者肝脏正常组织结构遭到破坏，肝内血管血流阻力增加，门静脉压力升高引起内脏血管床舒张。当患者心输出量增加，不能代偿内脏血管扩张引起的全身有效循环血量降低时，会激活神经系统，肾素—血管紧张素—醛固酮系统，增加抗利尿激素的分泌来保证机体有效循环血量。肾脏血管收缩，肾血流受到抵抗增加，肾血管的自我调节能力丧失，即使在同样的灌注压下，肾脏灌注减少，肝肾综合征型急性肾损伤(HRS-AKI)发生。肝硬化患者肝硬化心肌病及肾上腺功能不全的发生也对HRS-AKI进展有促进作用[5-7]。此外，失代偿期肝硬化患者全身炎性反应对器官损伤的发生起着重要作用。

ACLF患者全身内毒素血症及细菌移位，可能是非HRS型AKI发生的重要病理生理机制。目前，多种系统性炎性指标在ACLF患者中高于非ACLF患者，并且肾功能损伤的严重程度与IL-6、IL-8等炎性指标的升高有关[8]。肝硬化肾功能损伤患者的肾组织活检病理学结果显示，28%的患者出现肾脏器质性改变，包括肾小管炎性反应、肾小球炎性反应以及血管损伤[9]，肾小管TLR4和Caspase-3的表达增加，表明肝硬化肾损伤患者肾脏除了功能性损伤外，还有器质性损伤。胆汁酸可直接对肾小管造成毒性损伤。对HRS-AKI患者肾组织标本进行活检，发现肾组织有胆汁酸沉积[10]。用熊去氧胆酸清除胆汁酸后，减轻了肝硬化动物模型的肾脏损伤[11]。

尽管HRS-AKI 和非HRS型AKI的病理生理学机制不完全相同，但肾脏长期处于缺血状态，促炎因子和ROS产生增加诱导肾内炎性反应产生，肾小管出现凋亡、坏死，HRS-AKI可能向非HRS型AKI进展。

3 慢加急性肝衰竭并发急性肾损伤分组

急性失代偿期肝硬化入院患者AKI发病率达25%～50%[12-13]。AKI根据其发病部位可分为肾前性、肾性及肾后性。根据肾功能损伤发生的潜在病理生理学机制和对预后的影响，可将AKI划分为肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)型AKI (HRS-AKI) 和非HRS型AKI[14]，其主要区别见表1。

4 慢加急性肝衰竭并发急性肾损伤生物学标志物

急性肾损伤的早期治疗，对预后影响很大。近年来，一些新的生物学标志物被应用于AKI的早期诊断，甚至可以区别肝病AKI患者肾脏功能性和器质性损伤。血清胱抑素C(Cys C)、肾损伤分子1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)在肾脏损伤的早期就可在尿液或血液中检测到，是目前常用的肾损伤早期生物学标志物，另外还有IL-18、肝型脂肪酸结合蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂2、胰岛素样生长因子结合蛋白7等新型肾损伤生物学标志物。

AKI的生物学标志物在HRS-AKI和非HRS型AKI中均有升高，在非HRS型AKI患者中指标水平更高，但同时存在很大一部分重叠。单个生物学标志物应用于AKI的诊断可能有一定的局限性，对这些生物学标志物进行综合分析，有望提高AKI的早期诊断、鉴别诊断[15]。另外，仍需要探索一些新的高效能生物学标志物，不断优化AKI的早期诊断、鉴别诊断及临床结局评估。

5 慢加急性肝衰竭并发急性肾损伤诊断标准

目前，ACLF的诊断并未形成统一标准，主要有亚太肝脏研究协会(APASL)[16]、欧洲慢性肝衰竭研究协会(EASL-CLIF)[17]、北美终末期肝病研究联合会(NACSELD)[18]三大国际协会的ACLF诊断标准，见表2。

AKI是由血管、肾小球、肾间质、肾小管等病变引起，肾功能在短期内急剧下降甚至丧失的一组临床综合征[19]。ACLF患者的肾功能损伤被认为是一种复杂而具有挑战性的疾病，预后不良。此外，肾脏是ACLF患者最常见的肝外受损器官之一。EASL-CLIF将肾功能损伤视为ACLF 1级诊断的一个标准，因此，肾功能损伤或肾功能衰竭在伴有或不伴有肝功能衰竭的ACLF患者中普遍存在。相反，APASL定义的ACLF并未涉及肾脏损伤，一项基于APASL标准的研究报道了22.8%～34%的ACLF患者肾功能损伤，但更敏感的急性肾损伤网络(AKIN)标准显示ACLF患者肾功能损伤的比例高达51%[20]。2015年，国际腹水俱乐部(ICA)制定了肝硬化AKI标准，并进行分期[21]，见表3。ICA-AKI标准采用动态SCr值，能够更好地反映肝病患者肾功能损伤情况，其中基线SCr的确定尤为重要。很多肝病患者入院前就有肾损伤的发生，将患者入院前的SCr作为基线与将入院时测得SCr值作为诊断基线相比，提高了AKI诊断的灵敏度。至于ICA-AKI诊断标准的临床适用性，尚需要大量临床试验来验证。

表1 ACLF患者HRS-AKI 与非HRS型AKI主要区别

6 慢加急性肝衰竭并发急性肾损伤的治疗

ACLF并发AKI的治疗是一项综合治疗。近年来，随着内科综合治疗不断优化及外科肝、肾移植术的不断开展，ACLF并发AKI患者的病死率在一定程度上得到改善。

6.1 药物治疗 HRS-AKI患者的管理涉及控制或停用具有潜在肾损害的药物，以及纠正血容量。白蛋白联合血管收缩剂来抵抗内脏血管的扩张是ACLF并发AKI的推荐治疗方案[22-23]。

临床上常用的血管收缩剂有去甲肾上腺素、特利加压素、生长抑素类似物(奥曲肽)、米多君等[24-25]。抗利尿激素最早用于HRS收缩血管的研究，但由于其严重的缺血不良反应，逐渐被后来的类似物代替。特利加压素对内脏血管加压素1受体较肾脏中的加压素2受体有更大的亲和力，造成肾脏缺血的可能性要小，但不能用于有症状的缺血性心脏病、外周血管疾病及休克的患者。一项Meta分析表明，特利加压素和白蛋白以及去甲肾上腺素和白蛋白的联合应用，在实现HRS-AKI逆转方面比单独使用白蛋白效果更好，而奥曲肽联合白蛋白、米多君联合白蛋白与单药物治疗相比，并未表现出更好的收益；不同种类的联合治疗及白蛋白单独治疗在HRS-AKI复发、其他不良事件发生、病死率等方面并未表现出明显差异[26]。一些研究提出，去甲肾上腺素由于较少的不良反应，有望取代特利加压素在HRS治疗中的地位[27-29]。也有研究报道了ACLF 并发AKI患者对特利加压素比去甲肾上腺素的治疗应答更早，效率更高，改善了ACLF患者的28 d生存率，但使用特利加压素的患者不良反应发生率较高[30]。特利加压素的持续泵入比间断给药的安全性和有效性更高，可作为HRS-AKI患者等待进行肝、肾移植术前的过渡治疗[31-33]。

白蛋白通过对抗有效循环血量的下降、升高中心静脉压来纠正血流动力学紊乱。蛋白推荐剂量为：第1天1 g /kg，之后 20～40 g /d，同时应监测心肺功能，防治肺水肿[34]。有研究报道白蛋白输注与患者的生存率有剂量—效应关系，HRS患者适当增加白蛋白输入显著增加了HRS患者生存率[35]。肝硬化SBP患者腹腔穿刺大量放腹水后，给予白蛋白扩容，并对有低蛋白性腹水的进展性肝硬化患者预防性使用抗生素能够阻止HRS-AKI的发生。

ACLF疾病严重程度越高预示HRS-AKI对特利加压素和白蛋白的反应性越差[36-37]，可能需要通过调节免疫系统如进行间充质干细胞治疗、粒细胞集落刺激因子等的治疗来改善ACLF的病情[38-39]。

6.2 经颈静脉肝内门体分流术 AKI患者药物治疗无效时，可考虑经颈静脉肝内门体分流(TIPS)。TIPS通过降低门静脉压力、区域血管阻力再分配增加了肾脏血流灌注。TIPS后肝性脑病的发生率高，限制了TIPS不能作为HRS-AKI的一种常规治疗方案。

表2 ACLF诊断标准

表3 ACLF并发AKI诊断与分期标准(ICA-AKI标准)

6.3 肾脏替代治疗 AKI患者的肾替代治疗(renal replacement therapy，RRT) 仍存在争议，AKI患者进行RRT与未进行RRT治疗患者相比短期、长期生存率并无明显差异[40]。AKI患者只在有急性潜在可逆性事件发生或有肝移植计划时，考虑进行RRT治疗。

6.4 肝移植 肝移植是治疗终末期肝病、逆转AKI最理想的方案。一项对ACLF患者肝移植术后生存率分析的回顾性研究发现，无肾功能损伤肝病患者移植后1年和5年生存率高于AKI患者[41]。肝移植前患者的肾功能对移植术预后有预测价值，移植前HRS时间小于4周，肝移植后肾功能恢复情况较好，患者AKI持续时间大于6周，肝移植后肾功能恢复的可能性较小，可以考虑肝肾联合移植。

6.5 中医治疗 中医整体调节重在辨析肝衰竭并发AKI中肝、脾、肾三脏正气虚衰的不同证型，采用扶助正气、攻补兼施的治疗原则，中西医结合有望提高治疗效果以及生存预后[42]。另有研究运用乙癸同源理论阐述肝肾综合征，总结出补肾以利水、治奇经和从瘀从络治的治疗原则[43]。

7 总结与展望

ACLF是一种以全身炎性反应为特征的综合征。目前，现有的诊断标准以及生物学标志物不能明确区分HRS型AKI和非HRS型AKI，早期病因诊断有助于HRS的治疗，及时有效的治疗可能会缓解HRS-AKI向急性肾小管损伤转变(非HRS型AKI)，尽管白蛋白联合特利加压素治疗后，约40%的HRS患者出现逆转，但对病死率并没有显著改善。对特利加压素和白蛋白治疗无效的患者，需要提出新治疗方案。由于AKI持续存在，可迅速转为不可逆，因此，需要探索新的治疗方法来实现促进肾小管再生，减少肝肾联合移植的需要。