血液透析专用中心静脉导管封管液的研究

谢华 周毅峰 甘晓庆

摘要：在为血液透析专用中心静脉导管患者进行封管时，封管液的选择会影响封管的效果。目前对于何种封管液有最佳的抗栓效果及较好的安全性，国内外对枸橼酸钠与肝素封管液的效果存在一些争议。如何延长中心静脉导管留置的时间，以及减少导管并发症的发生是临床急需解决的问题。本文就血液透析专用中心静脉导管封管液枸橼酸钠和肝素对凝血功能、导管堵管率以及导管功能相关血流感染的影响等方面展开综述，为临床护理工作提供相关证据。

关键词：血液透析;中心静脉导管;封管液;枸橼酸钠;肝素

中图分类号：R459.5                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.016

文章编号：1006-1959（2019）18-0048-03

Abstract：When sealing a patient with a central venous catheter for hemodialysis， the choice of the sealing fluid affects the effectiveness of the sealing tube. At present， there is some controversy about the effect of sodium citrate and heparin sealing solution on the optimal antithrombotic effect and better safety of the sealing liquid. How to prolong the time of central venous catheter indwelling and reduce the occurrence of catheter complications is an urgent problem to be solved. This article summarizes the effects of sodium citrate and heparin on hemodialysis-specific central venous catheter sealing solution on coagulation function， catheter catheterization rate and catheter function-related bloodstream infection， and provides relevant evidence for clinical nursing work.

Key words：Hemodialysis;Central venous catheter;Sealing solution;Sodium citrate;Heparin

临床上常用的血液透析管路包括自体动静脉内瘘、人造血管移植建立动静脉内瘘以及中心静脉导管（CVC），但前两种血管通路由于成熟时间较长，建立比较复杂，临床上则更多的应用中心静脉置管[1]。而对于没有明确血管通路的患者，需要进行血液透析时，CVC是唯一的选择[2]。国外的研究已经表明[3]，因为血管通路的原因住院，已经成为维持性透析患者住院的第一位原因，并且是造成医疗花费的主要因素。对于高危出血患者的血液净化，临床医生在选择抗凝时已注意到尽可能的避免引起或加重出血，封管只是血液净化治疗过程中的很小细节，但是封管后患者确实处于高危出血状态[4]，封管是血液透析术的最后一个也是最重要的一个操作步骤[5]。因此，为了维持导管开放、延长其使用寿命，减少血管通路障碍引起的一系列并发症，采用安全有效的抗凝剂进行封管十分关键[6]。近年来国内外对血液透析专用中心静脉置管的封管液选择进行了一些研究，现综述如下。

1常用的中心静脉导管封管液

目前临床上应用于中心静脉导管血液透析患者的封管液主要有不同浓度的肝素、不同浓度的枸橼酸盐、尿激酶、含抗生素的混合封管液（肝素加抗生素、枸橼酸盐加抗生素等）以及含非抗生素类抗菌剂的混合封管液等。但是，临床上最常见的封管液主要为肝素[7]、枸橼酸钠[8，9]，在ICU患者中尤为常见。

1.1肝素  目前肝素最常用作封管液[10]，使用肝素钠的患者其并发症较多[11]。普通肝素是由一组带负电荷的黏多糖大分子组成，在体内外均具抗凝作用，其抗凝機制比较复杂，在体内主要与抗凝血酶Ⅲ结合，增强凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的抑制作用，从而灭活凝血酶、凝血因子Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等，具有价格低廉、半衰期短、监测方便和鱼精蛋白可以中和等优点，因此成为血液透析治疗中应用最广泛的抗凝药物[12]。但肝素具有全身抗凝作用，极易导致出血[6]，而且ICU患者中多数是有活动性出血或有高危出血风险的重症患者[13]，因此使用肝素封管出血的风险极大[14]。肝素虽是一种相对安全的抗凝剂，但它经常会引起外循环管路凝血，不具有局部性，这不仅会因损坏管路会增加额外的医疗费用，还会增加输血量，给医护工作量增添不必要的负担[5]。

1.2枸橼酸钠  枸橼酸钠（sodium citrate）又称柠檬酸钠或柠檬酸三钠，在1900年被发现并作为抗凝剂使用，其分子重量约为191 Da，化学式为C6H5Na3O7·2H2O。血液中游离的钙离子能够促进凝血酶、凝血活素和纤维蛋白的形成，而枸橼酸钠的存在能够和钙离子发生络合反应而生成可溶性的枸橼酸钙，这一物质非常难电离，因此可以快速降低血液中的钙离子浓度，这样就能够阻止凝血酶原转化成为凝血酶，当凝血酶不足时，将会影响凝血过程，并且作用是可逆的。在透析过程中的血液回到体内以前，若外界提供足量的钙离子，凝血功能立即恢复正常，故枸橼酸钠在体内无抗凝作用。枸橼酸钠不仅具有良好的抗凝作用，也是一种非常好的抑菌剂[5]。柠檬酸三钠（TSC）通过螯合离子钙通过局部抗凝来预防CVC相关的血栓形成，具有广泛的抗菌和抗酵母作用，已被证明是血液透析患者中非常有效的抗菌封管液[10]。局部枸橼酸抗凝是近年来被推崇的一种新的抗凝方法，可降低出血风险[5]。

2肝素与枸橼酸钠的对比研究

血液透析装置的使用不但会增加患者的出血率和发生感染的机会，同时还会由于导管维护不当或其他原因造成导管堵塞，影响导管的使用[6]。

2.1两种封管液对凝血功能的影响  由于患者仍存在出血风险，选择抗凝封管液必须慎重[11]。枸橼酸钠对系统凝血影响很小，几乎没有出血并发症的报道[15]。2016输液指南（INS）/2008美国肾脏病诊断与治疗学会（ASDIN）建议带涤纶套导管应用1000 IU/ml肝素或4%枸橼酸钠抗凝剂进行封管[16-18]。改良局部枸橼酸输注法，安全性较好，无低钙血症的风险[19]。洪冬梅等[20]研究结果显示高浓度枸橼酸钠抗凝法的效果优于局部肝素体外抗凝方法。Bruyère R等[21]进行了一项VERROU-REA研究，结果显示，就非导管血液透析导管中导管功能障碍的风险而言，4%的柠檬酸三钠将显示出优于肝素，这项研究的潜在影响在关键和重症监护领域非常重要，但这项研究的局限性在于：没有计划分析与使用柠檬酸盐作为封管液解决方案相关的成本（例如成本效益，绝对成本）。汪晶等[5]探讨枸橼酸钠用于血液透析导管封管的效果，结果表明，采用肝素钠封管可明显降低血液透析患者机体凝血功能，而枸橼酸钠封管对凝血功能的影响更小。樊蓉等[22]根据患者情况采用个体化封管液，对于肾病综合征高凝倾向患者采用肝素封管液，对于有出血倾向患者采用枸橼酸封管。马逊等[23]结论与肝素盐水预冲方法相比，血液透析时使用单纯生理盐水预冲管路和透析器，可以减少肝素用量，且不会增加凝血现象发生，可考虑在有出血倾向需慎用抗凝剂的患者中应用。

2.2两种封管液对导管堵管率的影响  导管内血栓形成的影响因素有很多，可能与患者的基础疾病、凝血功能、血三酰甘油及胆固醇、自理能力，患者的活动度，封管方法等有关，而人体的凝血机制复杂，影响因素多，常规凝血检查不能完全反映血栓形成原因[20]。血流速度差（PF）在长期中心静脉导管的CKD 5D患者中非常普遍。肝素封管液解决方案通常用于维持导管通畅，但PF的发生率仍然很高。Luiz MV等[24]的CLOCK试验表明，柠檬酸三钠30%和M-EDTA可以比肝素更好地保持导管通畅。由于缺乏与长期抗菌素耐药性的关联，TSC可能是更好的选择。金艳鸿等[25]研究结果表示枸橼酸钠封管在血滤患者中心静脉导管中更安全、有效，值得临床广泛应用。

2.3两种封管液对导管相关性感染的影响  感染是血液透析患者的第二大死亡原因。在过去的二十年中，导管相关的血流感染和感染相关的死亡率在这一人群中没有改善[26]。透析患者发生感染有多方面因素，如：进入血液净化阶段的患者，往往出现贫血、营养不良、免疫力低下;患者在接受透析治疗的过程中，治疗环境是否达标;工作人员在为患者操作的过程是否符合卫生规范;透析用水是否符合质量控制规范标准;患者在非透析日的自我管理等，这些因素都影响患者的感染发生率[27]。

2014年国家医疗保健安全网（NHSN）透析事件监测报告：共有6005家门诊血液透析机构向国家医疗保健安全网报告了2014年的透析事件数据。这些设施报告了160971次透析事件，其中包括29516次血液感染，149722次静脉注射抗菌药物凯时，以及38310例脓液、红肿或血液透析血管通路部位肿胀增加;22576（76.5%）血流感染被认为与血管通路有关。大多数血流感染（63.0%）和获取中心静脉导管患者发生相关血流感染（69.8%）有关。每100例患者血液感染率为0.64（动静脉瘘0.26，动静脉移植物0.39，中心静脉导管2.16），其他透析事件发生率在中心静脉导管患者中也最高，设施血流感染标准化感染率分布呈正偏态，中位数为0.84。2014年全国医疗安全网络透析事件数据代表了几乎所有美国门诊透析设施，与其他血管通路类型相比，中心静脉导管患者的感染率和其他透析事件最高，监测数据可以帮助确定该患者群体中重要感染的流行病学[28]。

Boersma RS等[10]研究表明，血液系统恶性肿瘤患者使用TSC封管可显著降低革兰阴性杆菌CVC-BSI的发生率。然而，TSC锁定并未降低CVC-BSI与凝固酶阴性葡萄球菌或CVC相关血栓形成的发生率。GAVeCeLT专家共识-意大利静脉通路装置组，就中心静脉导管（不包括透析导管）最合适的封管解决方案的选择和临床应用的基于证据的标准达成了共识[9]。专家组的结论是：①没有证据支持肝素封管;②预防闭塞是基于使用生理盐水的适当冲洗和锁定技术;③用于预防感染的最合适的封管解决方案应包括柠檬酸盐和/或牛磺酸，其具有抗菌和抗生物膜活性，与抗生素相比具有可忽略的不良影响;④最有可能受益于柠檬酸盐/牛磺酸锁定的患者群体尚未确定[29]。Vercaigne LM等[30]研究中安全地使用乙醇/柠檬酸鈉锁定溶液，与肝素相比，它似乎可以预防CRBSI并且可以改善导管存活率。陈新等[1]研究发现，在导管相关的感染方面，即便患者并没有出现感染的相关阳性症状，患者依然有机会获得感染，枸橼酸钠在控制血液透析患者的感染率方面要优于肝素钠。

目前国内外对于血液透析专用中心静脉置管封管液的选择大多根据临床经验选用，如何个体化、科学的使用封管液是维护好中心静脉置管的关键。总之，与肝素相比，枸橼酸钠封管在血液透析患者专用中心静脉导管中更安全、有效，可以减少对凝血功能的影响，显著降低导管相关感染和堵管率，值得临床广泛应用。但对于枸橼酸钠的最佳封管浓度和间隔时间，国内外研究中目前还没有达成一致的看法，仍需要相关研究进一步证实，也是我们今后研究的方向。

参考文献：

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[25]金艳鸿，尹璐.三种封管液对血滤患者中心静脉导管封管效果的比较研究[J].中国医药导报，2017，14（28）：178-180.

[26]Moore CL，Besarab A，Ajluni M，et al.Comparative effectiveness of two catheter locking solutions to reduce catheter-related bloodstream infection in hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol，2014，9（7）：1232-1239.

[27]檀敏，翟薇.加强透析室感染控制提高患者生存质量[J].中国护理管理，2010，10（7）：68-70.

[28]Nguyen DB，Shugart A，Lines C，et al.National Healthcare Safety Network（NHSN）Dialysis Event Surveillance Report for 2014[J].Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（7）：1139-1146.

[29]Pittiruti M，Bertoglio S，Scoppettuolo G，et al.Evidence-based criteria for the choice and the clinical use of the most appropriate lock solutions for central venous catheters（excluding dialysis catheters）：a GAVeCeLT consensus[J].J Vasc Access，2016，17（6）：453-464.

[30]Vercaigne LM，Allan DR，Armstrong SW，et al.An ethanol/sodium citrate locking solution compared to heparin to prevent hemodialysis catheter-related infections：a randomized pilot study[J].J Vasc Access，2016，17（1）：55-62.

收稿日期：2019-6-10;修回日期：2019-6-20

編辑/杨倩