补肺活血法治疗肺纤维化的Meta分析*
2019-10-18于宁霞李宣霖余学庆卢灵灵
于宁霞，李宣霖，余学庆，卢灵灵
(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)
肺纤维化(pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明、病变局限于肺部的慢性进行性纤维化间质性肺炎，其病理组织学或肺部高分辨CT表现为普通型间质性肺炎，临床表现为进行性的呼吸困难[1]。不同病因所致的肺纤维化是导致肺脏功能受损，直至不可逆地发展为呼吸衰竭、死亡的重要原因之一。中医学认为：肺纤维化基本病机为正虚络痹积损，其中正虚指肺肾虚损、由肺及肾，络痹指肺络痹阻，积损指痰浊、瘀血稽留及互结成积并日益损伤正气,积损难复终致肺失所用[2]。该病以肺肾虚损为本，肺络痹阻、痰瘀互结为标；积损成痿、痹痿并存、虚实错杂为其特征[3]。研究[4-5]表明：目前西医常用治疗药物为尼达尼布和吡非尼酮，但这些药物可导致腹泻、呕吐、鼻咽炎、厌食、皮疹、乏力、上呼吸道感染等不良反应。近年来，对于中医药相关治疗措施的研究不断深入，其中采用补肺活血法治疗肺纤维化的临床试验逐渐增多，但其能否延缓疾病进展尚不明确。笔者收集补肺活血法治疗肺纤维化的随机对照临床试验(RCTs)，并进行系统评价，进一步探究补肺活血法治疗肺纤维化的有效性与安全性。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、SinoMed、VIP、WANGFAN DATE，以“肺纤维化”“血府逐瘀”“黄芪桃红汤”“补肺活血”为关键词，补充英文检索词“pulmonary fibrosis”“XuefuZhuyu”“Huangqitaohongtang”“Bufeihuoxue”。检索日期自建库至2018年7月。同时采用百度学术、谷歌学术(Google Scholar)两种搜索引擎对互联网上有关文献进行补充检索。
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
①研究设计: 有关补肺活血法中药治疗肺纤维化的临床文献研究。②研究对象：受试者为肺纤维化患者，年龄18～85岁，性别不限。③干预措施：治疗组采用补肺活血法中药，或联合西医常规治疗；对照组为单纯的西医常规治疗。④结局指标：临床有效率、6 min步行试验(6 WMD)、肺功能[肺一氧化碳弥散量(DLCO)、第一秒用力呼气量(FEV1)、第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、第1秒用力呼气量百分比(FEV1%)]。
1.2.2 排除标准
①动物实验研究；②重复发表文献；③文献综述及系统评价；④个案报道及经验总结；⑤理论研究。
1.3 文献筛选、资料提取和质量评价
两位评价者分别进行文献纳入、排除及数据提取，提取内容包括第一作者、发表时间、干预措施、对照措施、结局指标、诊断标准等；采用 Cochrane 偏倚风险评估工具进行方法学质量评价[6]，包括随机方法、分配方案隐藏、盲法(研究者、受试者、结果测量者)、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。若遇到分歧，与第三位研究者共同讨论，直到达成意见一致。
1.4 统计学方法
采用Excel统计纳入文献的相应数据，并采用RevMan5.3(Review Manager)进行Meta分析。二分类变量采用比值比 (relative risk，RR)和95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)为疗效分析统计量；连续性变量采用均数差(mean differences，MD)和95%CI作为疗效统计量。由于纳入文献患者来源及西医规范治疗的药物使用不同，即使统计学异质性较小，考虑临床异质性可能较大，故本研究均采用随机效应模型进行Meta分析。研究数≥10篇的指标采用漏斗图分析，以检测是否有发表偏倚的可能。
2 结 果
2.1 纳入研究的筛选过程
初检出相关文献92篇，经逐层筛选后，最终纳入11个RCT[7-17]，共938例肺纤维化患者。其中补肺活血法治疗组461例，单纯西医常规治疗对照组471例。文献筛选流程见图1。
图1 Mete分析文献筛选流程及结果图
2.2 纳入RCT的特征
11项RCT中，最小样本量40例，最大样本量324例，年龄为50～69.8岁。932例肺纤维化患者中，461例采用了补肺活血法中药治疗。11项RCT 均为补肺活血法治疗与西医常规治疗进行对照，其中治疗组均为补肺活血法中药联合西医常规治疗，对照组均为常规西医治疗，疗程多为12周。纳入文献特征见表1。
表1 补肺活血法治疗肺纤维化的纳入文献基本特征表
续表1 补肺活血法治疗肺纤维化的纳入文献基本特征表
注 T：试验组C：对照组①有效率; ②FEV1/FVC; ③FEV1%; ④FEV1; ⑤6WMD; ⑥一氧化碳弥散量(DLCO); ⑦胸片评分。
2.3 纳入RCT的质量
11项RCT中，采用随机数字表法的有4项；有7项只提到按照随机方法或随机原则进行分组，未提及具体随机方法。11项RCT中，治疗组和对照组一般资料(包括性别、年龄、病程等) 对比，差别均无统计学意义(P>0.05) ，具有可比性。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 临床有效率
6项[8-11,14,17]研究报告了临床有效率，分析显示6项研究间无统计学异质性(P<0.000 1，I2=0%)，考虑临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：补肺活血法联合西医常规治疗较单独运用西医常规治疗能明显提高临床有效率，差别有统计学意义[RR=1.24，95%CI(1.12，1.37)]。见图2。
2.4.2 FEV1
5项[7-8,11-12,14]研究报告了FEV1，分析显示5项研究间统计学异质性较大(P=0.003，I2=97%)，考虑临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：补肺活血法联合西医常规治疗较单独运用西医常规治疗能明显提高FEV1，差别有统计学意义[MD=0.39，95%CI(0.14，0.65)]。见图3。
图2 两组临床有效率对比的Meta分析图
图3 两组FEV1对比的Meta分析图
2.4.3 FEV1/FVC
3项RCT[8-9,11]研究报告了FEV1/FVC，分析显示3项研究间无统计学异质性(P<0.00001，I2=0%)，考虑临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：补肺活血法联合西医常规治疗较单独运用西医常规治疗能明显提高FEV1/FVC，差别有统计学意义[MD=7.51，95%CI(5.29，9.73)]。见图4。
图4 两组FEV1/FVC对比的Meta分析图
2.4.4 FEV1%
3项RCT[8,12,14]研究报告了FEV1%，分析显示3项研究间无统计学异质性(P<0.000 01，I2=0%)，考虑临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：补肺活血法联合西医常规治疗较单独运用西医常规治疗能明显提高FEV1%，差别有统计学意义[MD=4.17，95%CI( 2.78，5.56)]。见图5。
图5 两组FEV1%对比的Meta分析图
2.4.5 6WMD
2项RCT[8,15]研究报告了6 WMD，分析显示2项研究间统计学异质性中度(P=0.001，I2=55%)，考虑临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：补肺活血法联合西医常规治疗较单独运用西医常规治疗能明显提高6 WMD，差别有统计学意义[MD=19.28，95%CI( 4.26，34.31)]。见图6。
图6 两组6 WMD对比的Meta分析图
2.4.6 DLCO
2项RCT[9,15]研究报告了DLCO，分析显示2项研究间统计学异质性较小(P=0.03，I2=27%)，考虑临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：补肺活血法联合西医常规治疗较单独运用西医常规治疗能明显提高DLCO，差别有统计学意义[MD=2.59，95%CI(0.27，4.90)]。见图 7。
图7 两组DLCO对比的Meta分析图
3 讨 论
肺纤维化属于慢性疾病，特征为起病隐匿和病程持续进展，临床表现为进行性呼吸困难及肺功能不可逆性逐渐恶化。该病病理特征主要是各种原因所致的肺泡上皮细胞损伤和不正常的组织修复，逐渐导致肺纤维化[18]。目前，除肺移植术外，肺纤维化尚无疗效确切的治疗措施。研究[19-20]显示：肺纤维化的基础病灶可能更多为纤维性而不是炎性，因此极少患者对抗炎治疗有反应，即使经过抗炎治疗，患者预后仍差。基础研究[21-23]显示：中药可通过调节细胞因子网络、改善氧化/抗氧化失衡、抑制细胞外基质沉积和调节细胞凋亡等机制抗肺纤维化。然而，中药治疗是否可以临床获益尚不公认。目前，中医临床治疗以扶正祛邪为大法。本研究纳入11项RCT，结果表明：肺纤维化病机为本虚标实、虚实夹杂，虚以气虚、气阴两虚为主，实以痰瘀内阻居多；治法既包括扶正(如益气、养阴)，又兼有祛邪(如化痰、活血)，多以活血为首要。本研究所纳入的文献多以“血府逐瘀”“黄芪桃红汤”“补肺活血”为治疗方法，其中补益类药物使用最多的依次是黄芪、甘草、党参、太子参等，活血通络络类药物中使用较多的依次是川芎、丹参、桃仁、红花、地龙等。本次研究Meta分析结果显示：补肺活血法中药治疗肺纤维化在提高临床有效率、提高6 WMD、延缓DLCO下降、改善肺功能(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)等方面均优于单纯西医治疗，差别有统计学意义(P<0.05)。然而，本研究尚有一定的局限性：①纳入原始研究整体质量不高,11个RCT中多数试验报告了随机化分组情况，但很大一部分对于随机方法没有确切说明；②缺乏多中心、大样本的协作性研究；③纳入研究大部分对于能够反映远期预后的生存率、病死率等指标没有报道。
中医药治疗肺纤维化已有数千年的历史，近年来用于治疗该病的中药也不在少数，临床多采用中西医结合治疗该病。然而，对于中医药治疗肺纤维化的RCT报道较少。基于目前相关临床研究结果，笔者初步认为：采用补肺活血法治疗肺纤维化具有较好疗效，可以成为未来中医治疗和改善肺纤维化的一个重要研究方向。由于本研究纳入的临床研究[7-17]对补肺活血法联合西医常规治疗肺纤维化能否缩短病程、减少西药的具体用药剂量等关键指标缺乏报道，且纳入文献研究质量偏低，因此，补肺活血法联合西医常规治疗肺纤维化的有效性及安全性仍需更多高质量的临床研究证据加以验证。
