活血通胰汤经鼻空肠管给药联合保留灌肠治疗中度急性胰腺炎48例*

马维晋，冯 敏，达志河，张 秀，瓦 彪 ，蔡 武，孙建明

(武威职业学院直属附属医院，甘肃 武威 733000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床中发病急促、进展迅速而较为危险的消化系统疾病[1]。研究[2]显示：随着中国饮食结构的改变、生活方式的变化，由脂代谢紊乱导致的AP发病率高达12%以上，且20%～30%可发展成为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等多种并发症[3]。研究证实：炎症介质的级联效应是造成轻症胰腺炎发展成SAP和MODS的主要原因[4]。因此，早期、及时、快速抑制炎症反应、降低三酰甘油(TG)水平成为治疗AP的热门话题[5]。本研究团队在长期临床实践基础上，结合AP临床证候，采用活血通胰汤经鼻空肠管给药联合保留灌肠治疗中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，旨在探讨活血通胰汤联合用药的优势、对炎症因子表达水平及其预后的影响，为活血通胰汤对MSAP的临床治疗提供新的理论依据。

1 一般资料

选择2016年6月—2018年1月武威职业学院直属附属医院急诊科就诊的MSAP患者96例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组48例中，男36例，女12例；年龄26～60岁，平均(38.59±10.21)岁；对照组48例中，男38例，女10例；年龄26～60岁，平均(39.17±10.83)岁。两组患者一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 诊断标准

2.1 西医诊断标准

按照《中国急性胰腺炎诊治指南(2013，上海)》[6]制定的诊断标准进行制定。AP分级为中度，Ranson评分>3分，急性生理学与慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)Ⅱ评分≥8分，严重程度床边指数(bedside index for severity in AP，BISAP)评分Ⅰ>3分，改良CT严重指数(modified CT severity index，MCTSI)评分≥4分，可有一过性(≤48 h)的器官功能障碍。恢复期出现胰管破裂漏出、胰腺假性囊肿或脓肿等严重并发症。

2.2 中医诊断标准

按照《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》[7]中有关标准制定，符合腑实热结证。主症：①上腹剧痛；②有明显的痞满燥实坚征象；③小便短赤；④大便秘结。次症：①口干舌燥；②恶心呕吐；③腹胀。舌、脉：舌红苔黄，脉象滑数或洪大。主症、次症均含1项以上，结合舌象、脉象即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入标准

①符合中医、西医诊断标准；②年龄26～60岁，依从性高；③自愿加入本研究，并签署知情同意书；④定期随访。

3.2 排除标准

①合并严重心脑血管疾病且肝肾功能损害严重者；②已接受其他有关治疗，可能影响本临床试验指标观察者；③精神病患者；④过敏体质、对多种食物或药物过敏者。

3.3 病例脱落和剔除标准

①依从性差，自行中途加入其他药物或换用其他药物，或使用本方案禁止的其他药物，或依存性>120%，或依从性<80%者；②因不良反应严重，处理后仍不能继续完成试验者；③自行退出者。

4 治疗方法

按照《中国急性胰腺炎诊治指南》[6]进行治疗。对照组给予西医常规治疗，即胃肠减压，禁食，抑制胰酶分泌，纠正水、电解质紊乱，营养支持、积极补液，防止患者全身性或局限性的并发症，胆源性胰腺炎患者给予常规抗生素治疗。治疗组在对照组治疗的基础上予经鼻空肠管给药联合保留灌肠治疗。方药组成：丹参30 g，枳实20 g，厚朴20 g，芒硝15 g，生大黄(后下)20 g，焦三仙各30 g，黄芩9 g，茯苓9 g。所有中药饮片均来源于武威职业学院直属附属医院中药房，由武威职业学院直属附属医院煎药室统一煎药，依据患者腹胀、腹痛程度调整生大黄剂量。每日2剂，其中1剂，浓煎,取汁300 mL，经鼻空肠管给药，30～50 mL/6 h；另1剂，水煎，取汁600 mL，灌肠给药，300 mL/12 h。两组均将治疗周期7 d作为疗效判断终点。

5 观测指标

5.1 肠功能恢复评价

观测腹痛减轻时间、缓解时间、肠鸣音恢复时间和通气排便时间。

5.2 理化指标

观测患者血清淀粉酶(AMS)、脂肪酶(LPS)、白细胞(WBC)、C 反应蛋白(CRP)复常时间。

5.3 炎症因子水平表达

所有患者于治疗前，治疗后3 d、7 d空腹抽取静脉血3 mL，肝素抗凝，置于离心机中，3 000 r/min下离心15 min，取血清冷冻于-80 ℃冰箱保存备用。采用酶联免疫检测方法测定高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6) 、降钙素原(PCT)水平，严格按照试剂盒(上海百沃生物科技公司产品，批号17020903)说明书进行操作。

5.4 修正CT严重指数评分和腹腔内压力

分别于治疗前，治疗后3 d、7 d评价修正CT严重指数(MCTSI)[8]评分和腹腔内压力(IAP)变化[9]。

6 疗效判定标准

按照《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》[6]相关疗效标准。①治愈：腹部CT检查示胰腺形态学改变完全恢复，7 d内临床症状、体征及血尿淀粉酶完全恢复正常。显效：腹部CT检查示胰腺水肿显著缓解，7 d内临床症状、体征及血、尿淀粉酶基本恢复正常。有效：腹部CT检查示胰腺形态学改变好转，7 d内临床症状、体征及血、尿淀粉酶降低。无效：腹部CT检查示胰腺形态学改变未见恢复或加重，7 d内临床症状、体征及血、尿淀粉酶未见好转或恶化。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

见表1。两组对比，经Ridit分析，u=2.34，P<0.05，差别有统计学意义。

表1 两组中度急性胰腺炎患者疗效对比

8.2 两组肠功能恢复情况对比

见表2。

组 别例数腹痛减轻时间腹胀缓解时间肠鸣音恢复时间通气排便时间治疗组484.31±1.42*4.03±0.87*1.85±0.76*0.93±0.21*对照组485.08±1.394.99±0.932.61±0.891.36±0.57

注：与对照组对比，*P<0.05。

8.3 两组理化指标复常时间对比

见表3。

组 别例数AMS复常时间LPS复常时间WBC复常时间CRP复常时间治疗组483.52±1.36*5.08±1.67*5.02±1.01*5.33±1.26*对照组484.21±1.435.79±1.826.31±1.466.48±1.31

注：与对照组对比，*P<0.05。

8.4 两组不同时间炎症因子水平表达对比

见表4。治疗组和对照组治疗后3 d、治疗后7 d HMGB1、IL-6、TNF-α、PCT组内对比，差别均有统计学意义(P<0.05)。治疗后3 d、治疗后7 d组间对比，治疗组HMGB1、IL-6、TNF-α、PCT均低于对照组(P<0.05)。

组 别例数时间HMGB1/ (mg·L-1)IL-6/ (ng·L-1)TNF-α/ (ng·L-1)PCT/ (μg·L-1)治疗组48治疗前10.56±3.42496.25±83.76423.51±33.2817.52±3.28治疗后3 d4.16±1.08#236.67±38.42#278.36±16.57#12.67±1.21#治疗后7 d1.13±0.28#△138.95±22.54#△165.29±11.08#△9.01±0.38#△对照组48治疗前10.68±3.51487.45±82.16443.95±35.8617.98±3.15治疗后3 d5.97±1.25#304.27±44.51#316.83±20.56#14.86±1.73#治疗后7 d3.01±0.76#△186.29±27.39#△199.75±14.68#△11.57±0.79#△整体分析F值、P值(球检验修正HF系数:0.887)组间比较F=183.523,P<0.001F=305.674,P<0.001F=283.146,P<0.001F=201.364,P<0.001时间点比较F=36.542,P<0.001F=132.256,P<0.001F=105.783,P<0.001F=64.228,P<0.001组间×时间点F=19.694,P<0.001F=76.354,P<0.001F=58.473,P<0.001F=36.547,P<0.001

注：整体分析为两因素重复测量的方差分析。与同组治疗前对比，#P<0.05 ；与同组治疗后3 d对比，△P<0.05。

8.5 两组不同时间MCTSI评分、IAP对比

见表5。治疗组和对照组治疗后3 d、治疗后7 d MCTSI评分、IAP组内对比，差别均有统计学意义(P<0.05)；治疗后3 d、治疗后7 d组间比较治疗组MCTSI评分、IAP均低于对照组(P<0.05)。

组 别例数时间MCTSI/分IAP/cm治疗组48治疗前5.13±1.283.54±0.68治疗后3 d3.02±0.74#2.06±0.24#治疗后7 d1.87±0.43#△1.19±0.07#△对照组48治疗前5.22±1.363.62±0.71治疗后3 d3.95±1.16#2.94±0.36#治疗后7 d2.65±0.77#△2.28±0.15#△整体分析F值、P值(球检验修正HF系数:0.785)组间比较F=101.365,P<0.001F=91.452,P<0.001时间点比较F=14.278,P<0.001F=12.637,P<0.001组间×时间点F=7.008,P<0.001F=6.508,P<0.001

注：整体分析为两因素重复测量的方差分析。与同组治疗前对比，#P<0.05 ；与同组治疗后3 d对比，△P<0.05。

9 讨 论

研究[10]发现：炎性介质与胰腺微循环障碍等在MSAP发生、发展中起着决定性作用。相关研究[11]证实：通过“扳机样作用”触发炎症介质“瀑布样级联反应”过度生成炎性介质，造成全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS) 和MODS，严重影响患者生存质量和病死率。传统MSAP患者经胃管给药普遍存在胃肠功能障碍，且药物停留胃肠时间较长，延缓药物在肠内吸收，很大程度上减少了药物的有效剂量。西医学认为胰酶自身消化学说是AP的启动机制[12]。胰液的分泌受神经和体液的调节，当药物经过胃、十二指肠时会刺激局部黏膜释放促胃液素、缩胆囊素和促胰液素，从而刺激胰腺外分泌，加重胰腺负担，这与“胰腺休息”理论相悖。肠内营养鼻空肠管一般放置于Treitz韧带远端的空肠内，通过鼻空肠管药物能避开胃、十二指肠直接到达空肠，从而避免胰腺外分泌。相关实验研究[13]发现：早期经空肠输注中药可减少细菌移位，有助于保护肠道屏障功能。中药保留灌肠不仅能促进肠蠕动，防止内毒素在肠道内积聚及抑制肠道细菌的过度生长，有效维持肠道内微生态环境的平衡，还能有效避免MSAP“二次打击理论”[14]。

中西医结合疗法可以明显提高AP的临床疗效、降低炎症因子水平，在科研界前景广阔。以通为用的通里攻下法是中医学治疗AP的总则。研究[15]证实：理气活血攻下类中药能够促进胃肠功能恢复，促进炎症因子吸收，改善肠道菌群紊乱，起到保护肠道屏障作用。根据MSAP的临床症状，可将其归属于中医学“腹痛”“胁痛”“呕吐”“痞满”等范畴。《医林改错》云：“脾中有一管，体象玲珑，易于出水，故名珑管”,最早将胰腺归于脾脏。究其病机，医家多认为饮食不节或肝气郁结横逆犯胃，从而导致脾胃功能受损，脾虚湿热、血瘀、毒邪结于胃肠，枢机不利，腑气不通，“不通则痛”，临床以突发上腹部剧烈疼痛为主。中医学理论中诸暴痛症常责之瘀血，瘀血阻滞经络，进一步影响气机运行而见腹痛、胀满等。MSAP常伴热毒血瘀互结，而热邪灼伤血脉加重瘀血，恶血不去，新血不生，会加重病情，延长病程，正如张三锡《医学六要》所言“夫人饮食起居一失其宜，皆能使血瘀滞不行，故百病瘀血者多”。因此，在清热燥湿、通里攻下基础上给予活血化瘀药物旨在治病治本。方中生大黄、枳实、厚朴、芒硝为大承气汤药物组成。大承气汤出自《伤寒杂病论》。大黄，将军之品，苦寒，可泻热毒、行瘀血、破积滞、去湿热，清血热，推陈致新，邪去则五脏安和。药理学研究[16]证实：大黄素治疗AP的作用机制为调节机体外周抗炎-促炎因子的平衡，改善全身炎症反应；同时，大黄还可调节脂质代谢，且对凝血系统具有双向调节的作用。厚朴苦辛性温，可燥湿化痰，下气除满；枳实可破气除痞，化痰消积。两者为气分药，相配伍可增强宽中除满、行气消痞的作用，既可以消除有形之实满，又可消除无形之湿满。有研究[17]表明：厚朴酚对AP大鼠急性肺损伤具有保护作用，参与了AP大鼠胰腺腺泡细胞的坏死-凋亡调控机制。芒硝能够泻下攻积，润燥软坚，清热消肿，通畅腑气，所含药理成分硫酸镁可抑制肠内水分的吸收，增大肠内容积，从而促进肠蠕动，减轻腹压。全方荡涤肠道积滞，以宗“六腑以通为用”之旨，缓解腹痛腹胀之症，肠泻胆亦泻，通腑可助胆汁排泄。《灵枢·本输》所载“肺合大肠”，提出了肺与大肠相表里的关系，因此，改善肺与肠道损伤对AP治疗至关重要。大承气汤作为通里攻下的经典方剂，能通过降低腹内压来减轻AP肺损伤的程度[18]。黄芩清胆热，燥湿热，其煎剂可抑制胰液分泌，改善微循环，同时具有降血脂的作用。丹参可活血祛瘀，凉血除烦，又可逐瘀生新，所含药理成份丹参酮、丹参素可扩张胰腺微血管，改善胰腺血液供应，减轻胰腺损伤，保护肺毛细血管内皮细胞，清除氧自由基，从而有利于炎症的恢复[19]。茯苓利水渗湿、健脾，茯苓多糖可减轻AP大鼠肠道屏障功能损伤和炎性反应[20]。焦三仙通降固护胃气。诸药合用，共奏调畅气血，宣通上下、内外，清热燥湿，活血化瘀，理气止痛之效。

对于AP患者，中医学治疗优势在于多途径给药，在保证患者禁食、水情况下，肠内营养鼻空肠管减压可以禁食不禁中药[21]。HMGB1、IL-6 和TNF-α作为MSAP重要促炎症因子，成为近年来危重医学研究的热点。研究[22]证实：MSAP时HMGB1通过诱导IL-6、TNF-α参与病程中瀑布样级联反应，对胰腺和胰外器官构成二次打击，诱发SIRS。PCT是一种对感染的炎性反应具有放大效应的继发介质，其水平与MSAP病情严重程度呈正相关性。本研究显示：治疗后治疗组HMGB1、IL-6 和TNF-α水平低于对照组(P<0.05)，提示清活血通胰汤经鼻空肠管给药联合保留灌肠能有效地控制MSAP患者炎症反应，控制疾病的进展。研究证实：IAP越高，肠道的缺血情况越严重。IAP作为评判AP预后的指标之一，在一定程度上能够指导中西医结合治疗腹腔内压力降低不明显者早期行穿刺引流干预，对预防腹腔间隔室综合征(ACS)尤为重要。本研究发现：两组治疗后IAP均较治疗前降低，但治疗组腹压明显低于对照组(P<0.05)。

AP发病急，病情进展迅速，早期及时地控制病情能够改善患者预后。本课题组在常规西医治疗基础上给予活血通胰汤经鼻空肠管给药联合保留灌肠多途径特色治疗，可明显提高临床疗效、加快胃肠功能恢复。其机制可能为通过降低炎症因子水平，改善MSAP炎症反应病理状态，及时控制胰酶分泌，维持促炎/抗炎因子动态平衡，诱发胰腺腺泡细胞和黏膜上皮细胞凋亡，阻断疾病恶性循环，促进病情恢复。