血府逐瘀汤联合VD方案在多发性骨髓瘤中的应用效果

王翠竹，沙锁，严爱婷

1南通大学附属海安医院肿瘤科，江苏南通226600

2海安市中医院中医外科，江苏南通2266000

多发性骨髓瘤是血液系统中较为常见的恶性肿瘤，其主要特征为骨髓异常浆细胞恶性克隆增殖，多发性骨髓瘤临床表现为骨痛、肾功能不全、贫血及感染等，其发病率呈上升趋势，严重威胁患者的生命安全[1-3]。目前，硼替佐米+地塞米松（VD）方案为多发性骨髓瘤初始移植治疗的一线化疗方案，可在一定程度上提高患者的临床缓解率，但多发性骨髓瘤患者易产生耐药性，且复发率较高[4-5]。中医认为，多发性骨髓瘤与肝郁气滞、痰瘀互结及热毒内蕴有关，应辨证分型治疗，气滞血瘀证为其中的一种，应以活血化瘀、行气止痛为治疗原则，血府逐瘀汤为中药方剂，具有活血化瘀、行气止痛的作用[6]。因此，本研究探讨血府逐瘀汤联合VD方案治疗气滞血瘀证多发性骨髓瘤的临床疗效，以及对造血系统及相关指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月至2017年8月南通大学附属海安医院收治的多发性骨髓瘤患者。纳入标准：①年龄≤65岁；②均符合多发性骨髓瘤的诊断标准[4]，并经骨髓穿刺确诊；③中医诊断符合气滞血瘀证；④符合诱导初始治疗的适应证且耐受性良好。排除标准：①短期内接受过类似药物治疗；②对本研究药物过敏；③生存期＜3个月；④合并其他恶性肿瘤；⑤合并躯体重要脏器功能障碍；⑥临床资料不完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入82例多发性骨髓瘤患者，依据治疗方法的不同分为对照组（n=39）和观察组（n=43），对照组患者接受VD方案治疗，观察组患者在此基础上联合血府逐瘀汤辨证治疗。对照组中男25例，女14例；年龄36～62岁，平均年龄为（45.18±5.29）岁；免疫分型：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）型13例，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）型19例，轻链型7例；依据修订的国际分期系统（Revised-International Staging System，R-ISS）[7]对多发性骨髓瘤患者进行分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期22例；体重指数（body mass index，BMI）为 22～24 kg/m2，平均 BMI为（23.59±0.42）kg/m2。观察组中男27例，女16例；年龄35～63岁，平均年龄为（45.35±6.20）岁；免疫分型：IgA型15例，IgG型20例，轻链型8例；R-ISS分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期23例；BMI为 23～24 kg/m2，平均BMI为（23.77±0.39）kg/m2。两组患者性别、年龄和免疫分型等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者接受VD方案治疗：第1、4、8、11天，硼替佐米1.3 mg/m2，静脉推注，每天1次；第1、2、4、5、9、11、12天，地塞米松20～40 mg/m2，静脉推注，每天1次。观察组患者在对照组VD方案治疗的基础上联合血府逐瘀汤辨证治疗，血府逐瘀汤方剂的主要成分包括桃仁12 g、红花9 g、当归9 g、生地9 g、牛膝9 g、枳壳6 g、赤芍6 g、桔梗6 g、川芎4.5 g、柴胡3 g、甘草3 g，随症加减，每天1剂，水煎。21天为1个疗程，两组患者均至少进行4个疗程的治疗。

1.3 观察指标及评价标准

治疗前后，采集了两组患者的静脉血，比较两组患者造血系统相关指标，包括红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血红蛋白、CD4+/CD8+、M蛋白水平、破骨细胞数和成骨细胞数。

依据国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Work Group，IMWG）制定的骨髓瘤国际统一疗效评价标准[8]进行疗效评价：①完全缓解（complete response，CR），血清及尿免疫固定电泳呈阴性，骨髓浆细胞低于5%，软组织浆细胞瘤消失；对只依靠血清游离轻链（free light chain，FLC）水平检测可测量病变的患者，除满足以上标准外，还需满足FLC比值连续两次评估均恢复正常。②部分缓解（partial response，PR），血清M蛋白降低超过50%，24 h尿M蛋白降低超过90%或其水平＜200 mg/24 h；若血清及尿M蛋白无法测定，则需受累和未受累FLC间差值缩小超过50%。③疾病稳定（stable disease，SD），均不符合上述标准，且无新的骨质病变的证据。④疾病进展（progressive disease，PD），符合以下1项即可判定为PD，包括血清M蛋白增加超过25%；尿M蛋白增加超过25%；若血清及尿M蛋白无法测定，则需受累和未受累FLC间差值缩小超过25%；若以上标准均不符合，则需骨髓浆细胞比例增加超过25%；出现新的软组织浆细胞瘤病变。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

比较两组患者治疗期间的不良反应，包括粒细胞减少、周围神经炎、骨髓抑制、皮疹等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造血系统相关指标的比较

治疗前，两组患者ESR、血红蛋白水平、M蛋白水平、CD4+/CD8+、成骨细胞数和破骨细胞数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者ESR、M蛋白水平和破骨细胞数均明显低于本组治疗前，血红蛋白水平、CD4+/CD8+和成骨细胞数均明显高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，观察组患者ESR、M蛋白水平和破骨细胞数均明显低于对照组患者，血红蛋白水平、CD4+/CD8+和成骨细胞数均明显高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

2.2 临床疗效的比较

观察组患者的疾病控制率为90.70%（39/43），高于对照组患者的71.79%（28/39），差异有统计学意义（χ2=4.889，P＜0.05）。（表2）

表1 两组患者造血系统相关指标的比较

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.3 不良反应发生情况的比较

对照组患者的不良反应总发生率为20.51%（8/39），高于观察组患者的16.28%（7/43），但差异无统计学意义（χ2=0.245，P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

目前，化疗相关的综合疗法仍然是多发性骨髓瘤的主要治疗手段，可在一定程度上缓解患者病情，但该方案并不能有效抑制骨髓细胞的过度增殖，且其生命力强，具有一定的耐药性[9]。VD化疗方案是多发性骨髓瘤一线治疗方案，已被广泛应用于多发性骨髓瘤的临床治疗中，但临床总有效率并不高。研究发现，中西医结合治疗多发性骨髓瘤，不明显增加不良反应，且临床疗效优于单独接受VD化疗[10]。

中医指出，多发性骨髓瘤主要表现为骨痛及贫血，属于骨瘦、热劳、血虚等范畴；多发性骨髓瘤主要与六淫、饮食、情志、房劳等因素密切相关，易使患者出现阴阳气血失调、脏腑亏损，从而形成肝郁气滞、痰瘀互结和热毒内蕴等症状。中华中医药学会将骨髓瘤分为寒凝毒聚证、气滞血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、邪毒化热证、气血虚热证六大症型，主张辨证分型治疗[6]。本研究纳入的患者均为气滞血瘀证，治疗原则以活血化瘀、行气止痛为主。血府逐瘀汤是一种中药方剂，主要成分包括当归、生地、桃仁、红花、枳壳、赤芍、柴胡、甘草、桔梗、川芎及牛膝，其中的桃仁、红花、赤芍、当归及川芎可活血祛瘀，当归、生地可养血化瘀，柴胡及枳壳可疏肝理气，牛膝可破瘀通经、引瘀血下行，桔梗可开肺气、引药上行，甘草缓急，调和以上诸药，共奏活血调气之效。

本研究采用血府逐瘀汤联合VD方案治疗多发性骨髓瘤，结果显示，观察组患者的疾病控制率为90.70%，高于对照组患者的71.79%，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明多发性骨髓瘤患者在VD方案化疗的基础上，联合血府逐瘀汤可进一步改善患者的临床疗效，缓解病情，改善预后。这可能与血府逐瘀汤活血化瘀和行气止痛的作用有关，从而可改善机体造血能力；同时，红花、桃仁等具有较强的抗肿瘤作用，对控制患者病情、延长生存期、降低复发率有显著作用。

早期或无症状期多发性骨髓瘤患者的ESR、血红蛋白水平在正常范围内，随着疾病的进展，多数多发性骨髓瘤患者的血红蛋白水平可出现不同程度的降低，ESR水平逐渐上升，贫血程度也会随之加重，这是因为骨髓瘤细胞的恶性增殖抑制了正常的造血功能[11]。本研究结果显示，治疗后，两组患者ESR均明显低于本组治疗前，血红蛋白水平均明显高于本组治疗前；且观察组患者的ESR明显低于对照组患者，血红蛋白水平明显高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明血府逐瘀汤联合VD方案化疗可缓解多发性骨髓瘤的骨髓造血抑制现象，这可能是因为血府逐瘀汤中活血化瘀的药物可提高患者体内血红蛋白含量，降低ESR，提高骨髓造血的能力，降低患者贫血程度，具体的作用机制尚有待进一步研究。

T淋巴细胞水平的紊乱可明显降低机体免疫系统的抗肿瘤细胞作用，进而影响机体免疫调节机制[12]。M蛋白是浆细胞和B淋巴细胞恶性增殖而分泌的一种异常免疫球蛋白，其水平高低与多发性骨髓瘤的严重程度密切相关[13]。骨痛是多发性骨髓瘤临床表现之一，与患者的预后密切相关，破骨细胞在多发性骨髓瘤疾病进展中发挥重要的调控作用，而成骨细胞与破骨细胞间的动态平衡与骨质重建密切相关[14]。本研究结果显示，治疗后，两组患者CD4+/CD8+和成骨细胞数均明显高于本组治疗前，M蛋白水平和破骨细胞数均明显低于本组治疗前；且观察组患者CD4+/CD8+和成骨细胞数均明显高于对照组患者，M蛋白水平和破骨细胞数均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明多发性骨髓瘤患者接受VD方案化疗联合血府逐瘀汤治疗，可有效提高患者的免疫能力和对多发性骨髓瘤细胞的杀伤能力，缓解病情，改善其骨痛症状。这可能是因为血府逐瘀汤方剂中的当归具有免疫调节作用，当归、桃仁、红花及川芎均具有通经止痛的作用，进而有利于改善患者的骨痛症状。多项研究表明，牛膝或其活性成分对成骨细胞的增殖及骨关节的调节有一定的促进作用[15-17]。此外，本研究还发现，对照组患者的不良反应总发生率为20.51%，高于观察组患者的16.28%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。表明血府逐瘀汤联合VD方案化疗，不增加患者的不良反应，安全性较高。

综上所述，血府逐瘀汤联合VD方案化疗治疗多发性骨髓瘤，可有效改善患者的临床疗效，减轻其对骨髓造血功能的抑制作用，提高免疫力，改善骨痛症状，安全性较高。