甲磺司特治疗支气管哮喘的快速卫生技术评估Δ

李 婷，裴艺芳，赵紫楠，李可欣，杨 蕾，倪 倩，李 超，谭 玲#

(1.北京医院药学部/国家老年医学中心/药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 100730； 2.北京医院临床试验研究中心/国家老年医学中心，北京 100730)

支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，严重时影响患者肺功能和生活质量，并可因急性发作导致患者死亡。目前，该病常用的治疗药物有β2受体激动剂、茶碱、抗胆碱药、吸入及全身性糖皮质激素、白三烯调节剂以及免疫治疗药物等[1]。甲磺司特是由日本Taiho公司研发的一种辅助性T细胞2(helper T 2 cell，Th)细胞因子抑制剂，属于免疫治疗药物，其口服制剂于1995年在日本首次上市，用于治疗成人支气管哮喘、变应性皮炎和过敏性鼻炎，2001年6月又被批准用于治疗儿童支气管哮喘。甲磺司特为我国首个批准上市的Th2细胞因子抑制剂，因基于注册临床研究，目前在我国仅被批准用于治疗成人支气管哮喘，未被批准用于治疗儿童支气管哮喘。

卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是针对某一卫生技术(如药品)，利用循证医学和卫生经济学的方法，以研究为基础、以实践为目的，对其技术特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性等进行综合评价，旨在为决策者提供卫生技术可能价值的信息。但完整HTA耗时较长，难以服务于快速决策。快速HTA作为一种简化的HTA，利用系统评价的方法和流程，基于当前已有的最佳证据进行证据的快速定性合成及评估，具有高针对性、时效性和可转化性的特点，可满足临床和决策者的快速决策需求[2]。鉴于甲磺司特在临床的推广应用及其治疗儿童支气管哮喘的证据拓展的需求，本研究利用快速HTA的方法，综合评价甲磺司特治疗支气管哮喘的有效性、安全性和经济性，以期快速地为决策者提供甲磺司特治疗支气管哮喘(包括儿童支气管哮喘)的临床获益、风险及经济性证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：公开发表的HTA报告、系统评价/文献荟萃分析(Meta分析)、随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和药物经济学研究；不限语种。

1.1.2 研究对象：支气管哮喘患者，包括非典型哮喘(咳嗽变异性哮喘、胸闷变异性哮喘等)、激素依赖性哮喘等；不限严重程度等级。

1.1.3 干预措施：观察组单纯采用甲磺司特或甲磺司特联合其他常规药物治疗，剂量和疗程不限；对照组采用安慰剂、单纯使用其他阳性对照药或其他阳性对照药联合常规药物治疗；剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标：不限定。

1.1.5 排除标准：无法获得全文的文献；动物实验/基础实验；非针对支气管哮喘进行治疗或预防其急性发作的文献；重复发表或同一人群资料重复研究的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库及维普数据库(VIP)等中英文数据库，同时检索国内外HTA机构官方网站及相关数据库，以“甲磺司特”和“Suplatast Tosilate”“Suplatast Tosylate”“(2-(4-(3-e-thoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoyl)ethyl)dimethylsulfonium p-toluenesulfonate”“IPD 1151T”及“IPD-1151T”作为中英文关键词进行全文检索。检索时限为建库至2019年4月9日。

1.3 数据提取与方法学质量评价

将检索到的文献去重，由2组研究者分别依照纳入与排除标准进行独立筛选并交叉核对。同时，按预设的资料提取表格独立提取基本信息。如遇分歧，与第3位研究者协商解决。分别采用HTA checklist、AMSTAR量表和CHEERS量表评估HTA报告、系统评价/Meta分析和经济学研究的方法学质量；采用偏倚风险评估工具(Cochrane 系统评价手册5.1.0)评价RCT的方法学质量，应用RevMan 5.3软件获得偏倚风险图。

1.4 证据合成和分析

采用定性描述的方法，汇总纳入研究的结论。

2 结果

2.1 文献检索与筛选流程

初步检索到文献508篇，去掉重复文献、初筛及复筛后，最终纳入11篇文献[3-13]，均为RCT，未纳入HTA、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。文献检索与筛选流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程Fig 1 Retrieval and screening process of literature

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的11篇文献[3-13]中，针对成人支气管哮喘患者的文献有7篇[7-13]，针对儿童支气管哮喘患者的文献有4篇[3-6]。临床有效性指标涉及临床总有效率[显效：咳喘平息，喉中无喘鸣，肺部哮鸣音、湿性啰音明显减少；有效：咳喘减轻，喉中无喘鸣，肺部哮鸣音、湿性啰音有所减少；无效：咳喘无明显缓解，肺部啰音无明显改善；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总例数×100%]、临床症状改善时间、肺功能[如第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气流量(PEF)及用力肺活量(FVC)等]、症状评分[如日本儿童哮喘控制程序(Japanese Pediatric Asthma Control Program，JPAC)评分]、β2受体激动剂吸入频次以及各项炎症指标[如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、呼出NO水平、外周血嗜酸性粒细胞比例、血清ECP水平及血清总免疫球蛋白E(IgE)水平等]等。主要安全性指标为不良反应发生率，个别研究还报告了体格检查和实验室检查结果，如血常规、肝功能等。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

11篇文献均采用随机分组设计，其中6篇文献[5，7-11]未阐明随机序列产生方式，9篇文献[3-11]未阐明是否进行分配隐藏；3篇文献[5，7，10]未对研究对象、方案实施者和结局评价者实施盲法，4篇文献[3-4，8，11]未说明是否实行双盲；1篇文献[13]的结果数据不完整；所有文献均无发表偏倚和其他偏倚。纳入文献的偏倚风险评价结果见图2—3。

2.4 分析结果

2.4.1 临床有效性：11篇文献[3-13]均报告了临床有效性，共涉及486例患者。(1)针对成人支气管哮喘患者的文献共7篇[7-13]。其中，2篇[8，11]比较了常规治疗加用甲磺司特与单纯常规治疗的疗效，结果显示，加用甲磺司特组患者的治疗总有效率更高，血嗜酸性粒细胞计数、血ECP水平等得到有效改善。2篇[12-13]比较了甲磺司特与安慰剂的疗效，结果显示，相较于安慰剂，甲磺司特治疗6周后，咳嗽变异性哮喘患者的咳嗽评分、药物治疗评分、肺功能及气道高反应性等指标均得到显著改善[12]；对于每日需吸入至少1 500 μg丙酸倍氯米松的激素依赖性哮喘患者，甲磺司特可显著改善其肺功能和哮喘症状，减少吸入糖皮质激素的用量[13]。1篇[7]比较了甲磺司特与氟替卡松的临床有效性，结果显示，两者治疗轻度特应性哮喘时，在改善患者肺功能等症状指标及痰ECP水平、呼出NO浓度等炎症指标方面效果相当，差异均无统计学意义(P>0.05)；且仅甲磺司特组患者的外周血嗜酸性粒细胞百分比、血清ECP水平及IgE抗体水平得到改善。1篇[9]比较了甲磺司特与曲尼司特的疗效，结果显示，治疗后，两组支气管哮喘患者的症状评分和肺功能均显著改善，万托林使用次数均明显减少，且两组的差异无统计学意义(P>0.05)。1篇[10]比较了甲磺司特与丙酸倍氯米松的疗效，结果显示，治疗后，两组支气管哮喘患者的肺功能、外周血嗜酸性粒细胞百分比等指标均得到有效改善，且两组的差异无统计学意义(P>0.05)；同时，仅甲磺司特组患者血清总IgE水平有所降低[10]。(2)针对儿童支气管哮喘患者的文献共4篇[3-6]，3篇[3-4，6]来自中国，1篇[5]来自日本，共涉及207例支气管哮喘患儿。结果显示，在常规治疗基础上加用甲磺司特后，患儿的治疗总有效率和临床症状改善程度显著优于常规治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)[3-4]；治疗8周内，甲磺司特组与美喹他嗪组儿童支气管哮喘患者的无症状总时间、JPAC总分的差异均无统计学意义(P>0.05)，但与治疗第1—2周相比，第7—8周甲磺司特组患儿的平均无症状时间(11.5 d)明显长于美喹他嗪组(8.6 d)，差异有统计学意义(P=0.004)[5]；甲磺司特与孟鲁司特钠在减轻儿童支气管哮喘患者日间、夜间哮喘症状，减少急救使用万托林次数，提高患者晨间、夜间PEF及改善肺功能方面疗效相当，但甲磺司特起效相对更慢[6]。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

注：“*”表示吸氧、化痰、平喘及解痉等对症治疗；“#”表示全球哮喘防治策略推荐的以吸入糖皮质激素为基础的分级长期规范治疗方案

Note：“*” means symptomatic treatment such as oxygen absorption, phlegm elimination, asthma relief and spasmolysis; “#” represents the long term standard treatment regimen based on inhaled glucocorticoids recommended by the Global Initiative for Asthma

图2 纳入文献的偏倚风险评价Fig 2 Risk bias of included literature

图3 纳入文献的偏倚风险条形图Fig 3 Bar chart of bias risk for included literature

2.4.2 临床安全性：6篇文献[3-4，6，9，12-13]报告了安全性指标，3篇针对儿童患者[3-4，6]，3篇针对成人患者[9，12-13]。结果显示，各项研究期间均无明显不良反应发生。

3 讨论

甲磺司特通过抑制Th细胞分泌白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素5(IL-5)，抑制嗜酸性粒细胞浸润和IgE抗体的产生，进而抑制化学介质的释放，发挥抗过敏作用。为快速评价甲磺司特治疗支气管哮喘的临床有效性、安全性和经济性，本研究采用世界卫生组织推荐的快速HTA方法，全面检索了当前可获得的甲磺司特治疗支气管哮喘的最佳证据并进行了汇总归纳。有效性和安全性证据来自11项RCT，无HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。本次评估纳入的研究中，有7项针对成人支气管哮喘患者，4项针对儿童支气管哮喘患者。汇总结果显示，对于成人支气管哮喘患者，甲磺司特能通过减少嗜酸性粒细胞气道炎症抑制气道高反应，有效缓解支气管哮喘患者(包括激素依赖性哮喘、咳嗽变异性哮喘)的临床症状，改善肺功能，提高临床治疗效果，减少吸入糖皮质激素的剂量；其疗效显著优于安慰剂，与氟替卡松、曲尼司特及丙酸倍氯米松的疗效相当，在降低外周血嗜酸性粒细胞百分比、血清ECP水平方面优于氟替卡松，在降低总IgE水平方面优于氟替卡松、丙酸倍氯米松。同时，甲磺司特的不良反应发生率低，安全性好，可用于支气管哮喘患者的短期或长期治疗。对于儿童支气管哮喘患者，甲磺司特同样疗效确切且安全、可靠，与美喹他嗪、孟鲁司特钠的疗效相当，可用于孟鲁司特钠治疗无效的患儿。本次纳入的各项研究结论的一致性较好。

综上所述，甲磺司特作为首个新型选择性Th2细胞因子抑制剂，可抑制IL-4、IL-5的产生和IgE合成，减少嗜酸性粒细胞浸润，与孟鲁司特作用互补，治疗成人和儿童支气管哮喘均具有良好的有效性和安全性，且在日本上市多年，已被《日本成人哮喘指南(2014年)》[14]《日本成人哮喘指南(2017年)》[15]和《日本变应性鼻炎指南(2017年)》[16]推荐为临床过敏性哮喘、过敏性鼻炎和特异性皮炎的治疗用药，可减少糖皮质激素使用剂量，未来值得临床推广。但是，尚需总结高质量证据以及药物经济学研究证据。可考虑开展药物经济学研究，补充临床应用的经济性评价，以促进甲磺司特在临床的合理应用。