原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征及预后因素分析

林巧贤，杨阿碰，曾志勇，林珺芳，芮红兵，丁盈盈，陈君敏

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一种仅发生于脑和脊髓而没有全身其他淋巴结或淋巴组织浸润的淋巴瘤，其病例数量在过去的20年中显著增加[1]。弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是PCNSL最常见的病理类型，2008年WHO关于淋巴造血系统肿瘤分类中将原发于中枢神经系统的DLBCL(primary central nervous system diffuse large B cell lymphoma，PCNS-DLBCL)作为非特指的DLBCL中的一个亚型单独列出[2]，该病具有中高度侵袭性、生长迅速的特点，而在临床表现、形态学特点、免疫表型和遗传学特征等方面存在很大异质性。采用经典DLBCL治疗方案，40%～50%患者无法治愈或者短期内复发[3]，提示更细致的危险分层及治疗方案的重要性。本研究回顾性分析笔者医院2012年1月—2017年12月收治的61例PCNS-DLBCL患者资料，探讨PCNS-DLBCL患者的生存及预后情况。

1 对象与方法

1.1对象 61例中，男性30例，女性31例，确诊时年龄中位数58岁(11～76岁)。>60岁25例(40.98%)，≤60岁36例(59.02%)。KPS评分<70分33例(54.10%)，≥70分28例(45.90%)。患者均经术后组织病理及免疫组织化学确诊为DLBCL，病变局限于中枢神经系统，经体格检查、实验室及影像学等辅助检查排除其他系统受累，且确诊后6月内无中枢神经系统以外其他部位淋巴结或器官受累，排除HIV抗体阳性或既往有恶性肿瘤病史、自身免疫性疾病及器官移植病史。

1.2方法 收集入组患者年龄、性别、起病表现、基础疾病、病灶数量、部位、大小、KPS评分、治疗方式及方案、血清乳酸脱氢酶(serum lactate dehydrogenase，LDH)、血清β2-微球蛋白、EB病毒(Epstein-Barr virus-deoxyribonucleic acid，EB-DNA)、病理组织化学检查、Ki67等资料，根据患者治疗方式分为单纯手术组(17例)与接受化疗组(44例)，对于接受化疗的分为单纯化疗组(29例)及化放疗组(15例)，化疗患者中按照非生发中心(non-germinal center B-cell-like，non-GCB)类型是否使用美罗华分为两组，并对其临床资料进行分析，比较不同因素对患者总体生存率(overall survival，OS)的影响。

1.3疗效判定 根据MRI或CT检查评估疗效：(1)完全缓解：经MRI增强扫描，所有信号增强病灶消失；(2)部分缓解：经治疗后病灶缩小50%以上；(3)疾病进展：病灶增大25%以上或出现新的病灶。

1.4随访 随访截至2018年6月30日，随访时间中位数为15.3月(0.2～69.4月)。通过查阅门诊、住院、病历及电话进行随访，观察患者生存时间及远期神经毒性。OS定义为自病理确诊之日起至死亡或末次随访的时间内的生存机率；无进展生存率(progression-free survival，PFS)定义为自病理确诊至疾病复发、进展、患者死亡或末次随访的时间期限内的生存机率。

1.5统计学处理 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，组间比较采用t检验或者卡方检验进行。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验进行单因素分析，采用Cox回归模型进行多因素分析不同因素对生存影响。P<0.05为差别具有统计学意义。

2 结 果

2.1基本资料 单纯手术与综合治疗、术后单纯化疗与化放疗患者基本情况及临床资料见表1。病理根据Hans法分类,分为生发中心(germinal center B-cell-like，GCB)21例(34.43%)，non-GCB 40例(65.57%)。44例接受化疗的患者中，17例(38.64%)接受单纯大剂量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) (3.0～3.5 g/m2)化疗，其他主要以MTX为基础联合利妥昔单抗/替莫唑胺，部分以CHOP(环磷酰胺+表柔比星+氢化泼尼松+长春瑞滨)方案化疗。各组间基本资料差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1，2)。

2.2预后分析

2.2.1所有患者的生存分析 累计4年OS为50.1%，PFS 41.4%。单因素分析中，接受化疗的4年OS相对单纯手术高(70.6%vs0.0%，P=0.000)。KPS评分≥70分者优于<70分者(64.8%vs36.0%，P=0.029)(图1)。患者是否合并糖尿病、高血压病、乙肝病毒携带者，年龄是否>60岁，性别，EB-DNA阳性，LDH值>正常，病灶是否单发，病灶是否累及深部病灶，病灶体积是否>10 cm3，Ki67值≥90%对生存影响的差别无统计学意义(P>0.05)。大部分患者未行腰穿检查，对此未进一步分析。进一步COX回归分析显示，单纯手术为预后不良的危险因素(表3)。

2.2.2接受含化疗患者的生存分析 对于接受含化疗的44例患者进一步分析提示，男性、KPS评分<70分及多病灶为危险因素。接受化放疗的患者4年OS较接受单纯化疗更高(83.9%vs63.7%)，但差别无统计学意义(P>0.05)。多因素分析中，所有因素预后差别均无统计学意义(P>0.05，表4)。

表1基本情况及临床资料分析

Tab 1Analysis of clinical characteristics between patients received surgery alone and comprehensive treatment，postoperative chemotherapy alone and chemotherapy combined with radiation

基本资料单纯手术接受化疗化疗化放疗n17442915年龄/岁 ≤60 >6011625191514105性别 男 女892222161369糖尿病 是 否1161034524510EB-DNA 阳性 阴性017539425114高血压病 是 否512152992069乙肝病毒携带者 是 否314113352469KPS评分 <70 ≥701162222161369LDH值 正常 升高143377245132病理类型 GCB non-GCB71014301019411病灶数 单发 多发7102321141596深部病灶 是 否10728161811105V病灶/cm3 ≤10 >1011626181514114Ki67值/% <90 ≥9014330141712123严重并发症 是 否116935722213

EB-DNA：EB病毒；LDH：血清乳酸脱氢酶；GCB：生发中心；non-GCB：非生发中心.

表230例接受化疗的非生发中心患者基本资料

Tab 2Clinical characteristics of 30 patients diagnosed as non-germinal center B-cell-like who accepted chemotherapy

基本资料含美罗华不含美罗华n723年龄中位数5561性别 男 女251211糖尿病 是 否16518EB-DNA 阳性 阴性25122高血压病 是 否251013乙肝病毒携带者 是 否3141133年龄/岁 ≤60 >60431112KPS评分 <70 ≥70521013LDH值 正常 升高52203病灶数 单发 多发341310深部病灶 是 否34149V病灶/cm3 ≤10 >10341211Ki67值/% <90 ≥9061176严重并发症 是 否34221

EB-DNA：EB病毒；LDH：血清乳酸脱氢酶.

2.2.3接受化疗的non-GCB患者生存分析 对于接受化疗且病理类型为非GCB的30例患者，化疗中使用美罗华4年OS较高(100.0%vs60.9%，P=0.081，图2)，但是否使用替莫唑胺对生存预后差别无统计学意义(P>0.05)。

表3所有患者总体生存的单因素及多因素分析

Tab 3Univariate and multivariate analyses for overall survival of all patients

预后因素单因素分析危险系数多因素分析危险系数糖尿病0.746(0.258～2.158)高血压病0.472(0.190～1.172)△乙肝病毒携带1.371(0.578～3.251)年龄(≤60岁vs>60岁)1.247(0.582～2.668)性别(男性vs女性)0.536(0.245～1.170)KPS评分(<70vs≥70分)2.431(1.068～5.535)△EB病毒阳性0.361(0.049～2.663)LDH异常1.136(0.428～3.017)病理类型(GCBvsnon-GCB)0.726(0.332～1.589)多病灶0.693(0.322～1.491)深部病灶1.125(0.514～2.463)V病灶>10cm31.614(0.758～3.438)Ki67(<90%vs≥90%)1.198(0.522～2.751)综合治疗与单纯手术0.177(0.081～0.383)△0.177(0.081～0.383)△

LDH：血清乳酸脱氢酶；GCB：生发中心；non-GCB：非生发中心. 所有患者不同预后危险因素之间对OS影响比较，△：P<0.05.

表444例接受综合治疗患者生存分析

Tab 4Univariate and multivariate analyses for overall survival of 44 patients treated with comprehensive treatment

预后因素单因素分析危险系数多因素分析危险系数是否联合放疗3.179(0.695～14.532)是否含替莫唑胺1.051(0.316～3.492)是否含利妥昔单抗0.478(0.105～2.186)年龄(≤60vs>60岁)2.215(0.701～7.005)性别(男性vs女性)0.291(0.079～1.076)△0.338(0.090～1.261)KPS评分(<70vs≥70)4.132(1.107～15.423)△2.900(0.735～11.444)是否含替莫唑胺与美罗华0.357(0.046～2.771)病理类型(GCBvsnon-GCB)0.870(0.262～2.890)多病灶0.250(0.066～0.940)△0.340(0.086～1.343)深部病灶1.105(0.333～3.673)V病灶>10cm32.064(0.655～6.505)Ki67(<90%vs≥90%)1.726(0.540～5.514)单纯MTX与联合化疗1.736(0.560～5.385)

GCB：生发中心；non-GCB：非生发中心;MTX：甲氨蝶呤. 44例接受综合治疗患者不同预后危险因素之间对OS影响比较，△：P<0.05.

3 讨 论

PCNSL预后不佳，近20年来发病率有明显上升趋势。该病好发于中老年人，以DLBCL最为常见[4]。本组患者年龄中位数为58岁(11～76岁)，≤60岁占59.02%，男女比1.00∶1.03，病灶常累及深部病灶，对生活质量影响常见，预后不佳。

A：所有患者生存曲线；B：所有患者无进展生存曲线；C：17 例单纯手术患者与 44 例术后接受化疗患者总体生存曲线；D： 33 例 KPS 评分<70 与 28 例KPS 评分≥70 患者的总体生存曲线.

本研究对预后因素进行分析，认为单纯手术不能改善预后，综合治疗是改善预后的重要因素，与多数文献报道一致[5-8]。关于放疗在PCNS-DLBCL中的地位，不少学者认为化疗联合放疗优于单纯化疗[6,8-9]。但德国一项Ⅲ期临床试验研究对318例患者随机分组研究大剂量MTX为基础的化疗是否联合放疗，显示化疗后放疗并不提高PFS及OS[10]。Adhikari等研究认为，在PCNSL患者接受大剂量MTX化疗联合减少剂量全脑放射治疗，由于复发、进展和早期死亡的风险较高导致临床结局不理想，故认为化疗后接受放疗可能对改善生存无益。本研究显示，接受化疗+放疗的患者4年OS较接受单纯化疗更高(83.9%vs63.7%，P=0.115)，但差别无统计学意义(P>0.05)。至于先放疗还是先化疗，王静等的研究显示，先放后化优于先化后放[12]。本文未做相关分析。

PCNSL病理类型以DLBSL最常见，其中以non-GCB多见。利妥昔单抗是一种人-鼠嵌合CD20单抗，可诱导B细胞凋亡，靶向治疗；替莫唑胺是一类口服吸收快、生物利用度较高的第2代口服烷化剂，更易透过血脑屏障。岳春燕等认为，MTX联合其他药物优于单药使用[8]。Wang等的研究表明，使用MTX联合替莫唑胺者优于MTX联合阿糖胞苷[13]。本中心分析化疗方案大剂量MTX是否联合利妥昔单抗或(和)替莫唑胺是否对生存有益，结果显示联合治疗的OS无显著改善，同时GCB与non-GCB病理类型对生存无明显影响，与文献报道一致[14]。但本文结果提示，对non-GCB患者的预后分析中提示使用美罗华患者4年OS更长，可能对于病理类型为GCB的患者加用美罗华预后更佳，值得进一步研究扩大样本量研究分析。对于联合美罗华的治疗仍有争议，杜朝阳等的研究中，联合美罗华明显延长生存期[15-17]，但也有文献报道，联合美罗华未见明显益处[8,18-19]。最近的2期试验显示，PCNSL患者接受MATRix(intravenous high-dose methotrexate，cytarabine，thiotepa，rituximab)，与甲氨蝶呤/阿糖胞苷和甲氨蝶呤/阿糖胞苷/美罗华比较而言，完全缓解率和整体生存显著改善[20]。

另外，不少研究认为，PCNS-DLBCL的预后可能与病灶情况、LDH、年龄、KPS评分等相关[15,19,21-23]。但段玲玲等的研究认为，LDH、脑脊液蛋白及大脑深部病灶与预后无关[24]。该病多数患者以颅高压起病，腰穿为有创操作且颅高压时为禁忌症。本中心研究者多数患者并未行腰穿检查，脑脊液蛋白在临床实际中作为预后判断指标意义有限，故未进一步分析。但本研究仅发现，KPS评分与预后相关。LDH异常并不是影响OS的不良危险因素，与文献报道不同[8,19]，可能与本中心LDH异常但指标普遍升高不多相关，可扩大样本后采用ROC曲线进一步分析。年龄是PCNSL的重要预后因素，多项研究均显示年龄越大预后越差[6,15,23]，但本研究提示年龄无明显相关性，同时分析高血压病、糖尿病等几个常见基础病均对预后无明显影响，可能与随访时间短、病例数少有关，有待进一步扩大样本量研究分析。