间歇性充气加压预防重症肺炎患者深静脉血栓形成的临床研究

吴晓峰 钱鑫 周妍卉 王梅芳

十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)呼吸与危重症医学科442000

作为静脉血栓栓塞症中最常见的类别，近年来深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)的检出率不断攀升，是重症肺炎、尤其老年重症肺炎患者的重要临床并发症。据相关临床流行病调查资料显示：当前国内DVT发病高峰期为65～75岁，老年群体合并COPD或重症肺炎均为该年龄段继发DVT的危险因素[1-2]。其中，重症肺炎继发DVT的窗口期为起病后1～20周，显著增加患者中-短期的病死率，最高可达55%[3]。

重症肺炎患者因为长期卧床导致血流滞缓、深静脉置管所致有创操作、系列感染激活凝血系统，均构成继发DVT的诱因。而患者通常高龄、伴随各种基础疾病，一般情况差，外界环境刺激所致应激反应可导致胃肠道黏膜的缺血缺氧损伤，极易导致消化道出血等并发症，其临床情况复杂，限制了抗凝药物预防DVT的使用[1，4]。因此，基于当前诊疗手段，探讨防治重症肺炎患者继发DVT的诊疗策略具有重要临床意义。

当前，间歇充气加压治疗被逐步应用于改善下肢动脉疾病的血液循环，能够有效治疗静脉性溃疡，显著缓解淋巴水肿、促进骨折预后等。间歇性充气加压治疗通过对下肢肌肉施加均一压力，改变下肢血流动力学状态，由此可导致静脉内皮细胞产生压缩应变和剪切应变，最早被应用于防治血管外科出院后相关并发症，获得显著成效。现已具备防治重症肺炎患者继发DVT的理论基础，但尚无相关临床依据。本研究拟对十堰市太和医院呼吸内科重症肺炎患者间断预防性应用间歇充气加压治疗，探讨该措施预防继发性DVT的疗效，为进一步改善重症肺炎患者的预后转归奠定临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 基于十堰市太和医院往年同期相关患者就诊量的分布情况，连续性、前瞻性纳入医院呼吸内科于2017年4月19日起收治的80例重症肺炎患者，事先基于Excel工作表，使用=RAND函数为80个研究编号配上随机数字序列，依照序列号将其随机分为对照组及试验组。试验组在对照组基础上给予间歇性充气加压术干预。所有患者均符合以下标准：(1)年龄≥18岁、本次住院诊疗资料完整；(2)自愿参加本次研究，对于分组干预措施不存在异议；(3)依从性尚可、具备基本的理解及表达能力。本研究经患者知情同意，并符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 纳入标准 肺炎的诊断及治疗措施依照中华医学会呼吸病学分会于2006年制订的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[5]进行，其中重症肺炎的诊断标准应在肺炎标准之上符合以下标准中的一条及以上：意识障碍、呼吸频率＞30次/min、氧合指数过低需行机械通气、收缩压过低、并发脓毒症休克、影像学显示双侧或多个肺叶受累、少尿、急性肾功能衰竭。

DVT的诊断及危险度分级依照美国临床药学学会(american college of clinical pharmacy，ACCP)于2012年制订的《关于深静脉血栓诊断治疗指南》第9版[6]进行，其诊断体系由下肢周径的测量、彩色多普勒超声检查及其金标准下肢深静脉造影构成。

1.3 排除标准 (1)合并近期外伤史或其他急性手术指征；(2)既往其他各型静脉血栓栓塞症；(3)合并以下疾病对诊疗产生干扰：严重凝血功能异常、陈旧性心肌梗死、慢性肝肾功能衰竭、妊娠；(4)合并有严重下肢静脉畸形；(5)其他对结局转归产生禁忌证的患者。

1.4 剔除标准 如受试者在住院期内出现以下情况，应及时剔除出研究队列以避免易混因素干预结果：(1)病情急骤变化(包括死亡)以至对结局指标产生干扰；(2)患者及其家属因诊疗流程与院方存在纠纷，包括要求转院及提前终止治疗。

1.5 资料搜集 完善2组患者的年龄、病史、个人史、体质量指数(body mass index，BMI)等相关临床资料；每分钟最大通气量(maximal voluntary ventilation，MVV)、最大呼气峰流量(peak expiratory flow，PEF)、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、FVC；并结合症状、体征，完善其肺部感染 评 分(pulmonary infection score，PIS)、CURB-65评分、Wells量表的评分，相关评分细则详见引文[7-9]。2组患者均依照诊疗指南积极治疗重症肺炎[5]，试验组在对照组基础上，间断应用充气加压治疗术对双下肢进行早期预防。2组患者均于入院后4 d及7 d完善与DVT相关的临床指标：(1)经超声探查下肢静脉血液的收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)、舒张末期血流速度(diastolic velocity，EDV)、平均血流速度(mean flow velocity，MFV)；(2)比较同时段的相关凝血指标：国际标准化比值(international normalized ration，INR)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、血小板、D-二聚体。并于出院后进行为期6个月的随访以观察相关预后转归。

1.5.1 间歇充气加压治疗 使用前常规检查间歇充气加压治疗仪性能是否完好，并告知患方间歇加压充气治疗目的、操作方法、注意事项等，保证治疗期间患者的积极配合性。告知患者取平卧位，用压力腿套包裹住双下肢，压力腿套的型号根据患者下肢的周径选择。设置充气末腿套压力为45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，开始充气，加压顺序依次为脚踝、小腿、大腿，全部充满后所有部位的气囊同时放气、片刻后继续充气治疗，周而复始。每次治疗时间为40 min，2次/d，确保所有患者疗程不少于1周。

1.5.2 随访标准 出院后随访6个月观察所有患者的转归情况，随访方式为出院后定期(每间隔一周)行呼吸内科专科门诊、定期电话随访、不适随诊3种渠道结合，如患者表现出任何异常症状，及时完善相关检查以明确诊断。终点事件为：(1)出院后6个月内继发DVT；(2)出院后6个月内未继发DVT；(3)随访期失访。获取转归结果以便于完成下阶段数据分析，若受试者失访，记载其原因及随访截止的时间，以便于下阶段进行删失处理。

1.6 统计学分析 本研究的数据处理基于SPSS 21.0软件包完成，设定双侧P＜0.05为差异有统计学意义。对于计量资料进行Kolmogorov-Smirnov检验：符合正态分布的计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析、两两比较采用SNK法；不服从正态分布的计量资料以M[(QR)]表示，2组间及多组间比较采用秩和检验。使用Kaplan-Meier生存曲线描述不同干预措施下2组患者的总体预后趋势，并使用Log-Rank检验验证不同组别的Kaplan-Meier生存曲线是否属于同一类型的分布趋势。

2 结果

2.1 一般资料 经纳入及排除标准，于2018年4月25日完成80例研究对象的数据搜集，所有患者住院期内均未发生需剔除出研究队列的意外情况。于2018年11月10日完成入选队列中最后一例患者的随访，经充分随访，共计4例患者失访(对照组2例、试验组2例)，失访率低于10%，说明本次研究结果的推广度尚可。2组患者的基线资料比较差异无统计学意义，见表1。

2.2 入院后4 d临床资料的比较 所有患者均给予积极临床诊疗，并依照计划给予试验组患者间歇性加压充气干预，入院后4 d各项临床资料对比显示：相比于对照组，试验组的PSV显著上升，差异有统计学意义(P＜0.05)；其余血液流速及凝血相关项目相比差异无统计学意义，见表2及图1。

2.3 入院后7 d临床资料的比较 所有患者继续依照诊疗计划给予临床诊疗，至入院后7 d，各项临床资料对比显示：相比于对照组，试验组的PSV及MFV均显著增加，差异有统计学意义(P＜0.05)；并且相比于对照组，试验组D-二聚体含量显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；其余凝血相关项目相比差异无统计学意义，见表3及图2。

2.4 出院后随访期内继发DVT的趋势比较 对2组患者进行出院后随访，随访期内试验组5例患者继 发DVT，对照组1 1例患者继发DVT，对2组患者的随访进程进行Kaplan-Meier生存分析，并使用Log-Rank检验比较2组患者总体预后趋势的差异，其结果显示：相比于对照组，试验组患者出院后的相关预后趋势得到显著改善，差异有统计学意义(Log Rankχ2=3.859，P＜0.05)，2组患者的总体预后趋势及失访节点见图3。

表1 2组患者基线资料的比较

表2 2组患者入院后4 d临床资料的比较(±s)

表2 2组患者入院后4 d临床资料的比较(±s)

注：PSV为收缩期峰值血流速度；EDV为舒张末期血流速度；MFV为平均血流速度；FIB为纤维蛋白原；PT为凝血酶原时间；INR为国际标准化比值

组别 例数 PSV(cm/s)EDV(cm/s)MFV(cm/s) FIB(g/L) PT(s) D-二聚体(μg/L)INR(PTtest/PTnormal)ISI对照组 40 43.52±5.25 4.01±1.16 22.62±2.32 2.62±0.53 11.92±2.86 0.94±0.21 2.27±0.41试验组 40 48.12±4.19 3.72±0.92 23.42±3.40 3.05±0.64 12.55±0.94 0.87±0.15 2.14±0.67 t值 3.115 1.259 1.895 0.698 0.972 0.885 0.649 P值 0.040 0.203 0.116 0.514 0.405 0.424 0.565

表3 2组患者入院后7 d临床资料的比较(±s)

表3 2组患者入院后7 d临床资料的比较(±s)

注：PSV为收缩期峰值血流速度；EDV为舒张末期血流速度；MFV为平均血流速度；FIB为纤维蛋白原；PT为凝血酶原时间；INR为国际标准化比值

组别 例数 PSV(cm/s)EDV(cm/s)MFV(cm/s) FIB(g/L) PT(s) D-二聚体(μg/L)INR(PTtest/PTnormal)ISI对照组 40 47.05±4.17 4.43±0.81 23.53±1.46 2.88±0.41 10.32±2.71 0.98±0.19 2.57±0.37试验组 40 55.36±5.82 4.92±0.63 27.60±1.82 3.12±0.39 11.58±1.36 0.60±0.21 2.21±0.45 t值 3.389 1.542 3.298 1.125 0.669 3.156 0.894 P值 0.031 0.176 0.034 0.284 0.521 0.037 0.402

图1 入院4 d后双下肢股静脉血流超声探查(试验组)

图2 入院7 d后双下肢股静脉血流超声探查(试验组)

3 讨论

继发DVT的主要原因包括静脉壁损伤、血流滞缓、血液高凝状态。重症肺炎患者同时具备这三大DVT诱因[10]：(1)患病期间长期卧床，下肢血液由于失去肌肉泵的挤压作用，下肢血流速度非常缓慢，在下肢静脉窦内容易形成涡流，激活内源性凝血系统，血小板在血流中轴流动移向边流促使血栓形成，导致呼吸内科患者较其他科室患者更易发生静脉栓塞；(2)各类应激反应及诊疗操作中有创深静脉置管导致血管壁损伤，破坏血管内皮细胞、暴露内皮下胶原组织，容易促进血栓的形成；(3)一系列炎症反应导致内源性凝血系统被激活。因此重症肺炎患者、尤其高龄重症肺炎患者极易继发DVT。ACCP的第9版《临床实践指南》[6]中明确建议，所有重症肺炎患者均需行DVT风险评估，对于高危患者应及时采用相应临床措施防治DVT。

图3 2组患者的总体预后趋势的差异

目前低分子肝素作为预防DVT的主要疗法，因其出血事件频发，一直困扰临床医师的用药选择，重症肺炎患者因为普遍高龄、一般情况差、基础疾病多，进一步导致用药剂量的调节困难[11]。在此背景之下，临床上急需更安全的防治血栓疗法作为改善重症肺炎预后的补充策略。本研究发现呼吸内科重症肺炎患者在经过间歇充气加压干预一周后，股静脉血流峰速度和平均速度明显提高，D-二聚体显著降低，且随访期内DVT发生率明显降低。由此可见，间歇性加压充气对于预防重症肺炎患者继发DVT具有显著的临床价值。

经查阅相关文献资料，本研究试探讨间歇性加压充气预防继发DVT的作用机制，其原因可能包括以下两方面：(1)机械效应：下肢受到外加均一压力时，能够迅速改变下肢血流动力学状态；在深静脉管腔收缩前，血流缓慢，当外界施加压力时，迅速产生压力梯度变化，继而静脉管腔塌陷推动血液流动，从而能有效促进静脉排空、防止血液淤滞加重血栓形成[12]。(2)生化效应：间歇性加压充气在下肢产生的压力也可以传导到下肢肌群，增加细胞外间隙、组织间隙间压力，有效改善DVT患者的下肢肿胀。间歇性加压充气在减少组织间液体容量和静脉淤滞，协助清除代谢产物[13]。当间歇性加压充气促进静脉压变化的同时，导致静脉内皮细胞产生压缩应变和剪切应变，促进抗血凝、纤溶和血管舒张效应，增加纤维蛋白溶解活性，促使血管内皮细胞释放一氧化氮等发挥抗凝、舒张血管的作用[14-15]，从而改善局部缺血、扩张挤压部位及远端肌肉的血管扩张并改善微循环。

综上可见，间歇性加压充气能够有效预防重症肺炎患者下肢DVT形成，且无抗凝药物所带来的不良反应、操作简便、经济舒适，对患者、家属、呼吸内科医务人员均为良好的干预策略。然而，本研究存在样本量较小，疾病病程及干预措施未行亚组分析的局限性，未来可根据当前缺陷进一步完善研究，以期进一步改善重症肺炎患者的临床预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突