危重型流感合并金黄色葡萄球菌感染四例临床特点分析

张若旸 詹庆元 王辰

1首都医科大学中日友好临床医学院，北京100029；2中日友好医院呼吸与危重症医学科 中日友好医院呼吸中心 国家呼吸临床研究中心，北京100029

2017年12 月11 日至2018年2月19日，中日友好医院呼吸重症监护室(respiratory intensive care vnits，RICU)收治危重流感病例共57例，其中4例患者被确诊合并金黄色葡萄球菌感染，其中1例死亡。患者感染流感病毒后，容易合并金黄色葡萄球菌等细菌感染，而且合并细菌感染后，病死率将大幅增加[1]。本文对危重流感继发金黄色葡萄球菌感染病例进行分析，总结其临床特征，为此类患者的诊治提供经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源 来自2017年12月11日至2018年2月19日收治于中日友好医院确诊危重型甲型流感合并金黄色葡萄球菌感染的4例患者的病例资料。

1.2 诊断标准 流感危重病例根据《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[2]中提出的标准进行诊断。合并金黄色葡萄球菌感染定义为：入院的72 h内被临床诊断为金黄色葡萄球菌肺炎或该时间段内血培养见金黄色葡萄球菌[3-4]。

1.3 标本留取及处理方法 非机械通气患者通过留取深部痰标本，机械通气患者经气管插管吸痰或经纤维支气管镜留取支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)进行培养。

2 结果

2.1 简要病史 4例患者平均年龄40.7岁(15～67岁)，男1例，女3例。4例患者均出现发热、咳嗽、咳黄脓痰并出现呼吸衰竭，3例表现为明显呼吸困难，1例出现意识障碍，2例出现休克。患者既往均无吸烟史、无慢性呼吸系统疾病病史。4例患者的职业分别为销售人员、学生、医务工作者和退休人员。4例患者发病后虽然都在1～3 d内就诊于外院得到及时治疗，但仍迅速出现意识障碍、休克或呼吸衰竭，因病情危重，在病程第4～9天转至中日医院进一步治疗。

2.2 病原学检查与继发感染的情况 所有患者均是在入院1～3 d内行气管镜检查后，由BALF培养出金黄色葡萄球菌，其中病例1和病例2为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)，病例3和病例4为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus，MSSA)。此外，病例2在入院后BALF及血培养发现洋葱伯克霍尔德菌。病例3在入院1个月后经BALF培养见鲍曼不动杆菌。4例患者血培养均未培养出金黄色葡萄球菌。患者病原学检查见表1。

2.3 实验室检查 4例患者入院时的血常规和降钙素原(procalcitonin，PCT)见表2。此外，4例患者均有不同程度的D-二聚体升高，肝肾功能均无明显异常。

2.4 影像学检查 4例患者主要影像学特征为双肺沿支气管分布的斑片状实变影或片状融合，可见支气管充气征。4个病例的胸部CT均有双侧空洞。病例2的胸部CT可见单侧大量胸腔积液。见图1、2。

表1 病原学检查

表2 入院化验检查结果

图1 病例3入院第13天胸部CT表现 双肺大片实变、支气管充气征及空洞

图2 病例2入院第2天胸部CT表现 左肺大片实变，右肺大量胸腔积液

2.5 治疗过程与转归 4例患者均接受奥司他韦150 mg间隔12 h抗病毒治疗，且均在治疗1周左右转阴。初始抗菌药物方面，病例1给予莫西沙星+头孢哌酮舒巴坦治疗，病例2和病例3均给予万古霉素+亚胺培南治疗，病例4给予阿莫西林克拉维酸钾+头孢哌酮舒巴坦治疗。如表3所示，病例1和病例4经抗感染治疗后分别于入院第3天和第10天转出RICU。病例2和病例3被诊断为ARDS，其中，病例3在治疗过程中曾出现心功能不全、弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，经多次更换抗生素方案，并给予静脉-静脉体外膜式氧合(venovenous-extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO)、机械通气及综合支持治疗，最终病情控制平稳，在RICU治疗近2个月后转入普通病房。病例2在积极抗感染、痰液引流及VVECMO和机械通气等支持治疗过程中，BALF和血培养发现洋葱伯克霍尔德菌，虽然经过及时更换抗菌素，但最终因感染性休克、多脏器功能衰竭难以纠正，在入院第10天抢救无效死亡。

3 讨论

流感病毒感染后会引起支气管上皮细胞坏死脱落、纤毛功能障碍，气道屏障被破坏，同时还会引起IL-10、γ干扰素、肿瘤坏死因子α等多种细胞因子表达的失调，导致吞噬细胞和中性粒细胞功能障碍。这些机制使得流感感染后，肺的免疫功能明显受到抑制，继发细菌感染的风险大幅增加[5-6]。根据文献报道，流感后合并金黄色葡萄球菌感染可占所有合并细菌感染的30%～50%，其中MRSA可占到半数以上[4，7]。

流感患者合并金黄色葡萄球菌感染后在病程早期即出现高热、咳嗽并咳黄痰，白细胞计数和PCT的升高对鉴别各类细菌感染没有太高价值，但白细胞明显降低可能提示为合并分泌杀白细胞素的金黄色葡萄球菌感染[8]。影像学可见累及多叶段的实变影伴空洞形成，同时易出现胸腔积液。这些临床表现有助于临床医师进行经验性抗感染治疗。值得注意的是，既往健康的年轻人在合并金黄色葡萄球菌肺炎后更容易发生坏死性肺炎，病死率更高。

所有患者在入院前和入院后均进行了及时的抗病毒与抗细菌治疗。除药物治疗外，积极地痰液引流在此类患者中同样发挥重要作用。我们在治疗过程中对患者进行反复气管镜吸痰以及实施较长时间(每天12 h以上)的俯卧位通气以促进痰液排出，进而达到控制感染和改善氧合的目的。所有患者的流感病毒和金黄色葡萄球菌感染均得到有效控制。但危重症流感患者免疫功能受到明显抑制以及气管插管、体外膜式氧合等管路较多，这些因素都可能导致院内感染发生。而发生院内感染的患者其治疗时间将明显延长，甚至死亡。

表3 呼吸支持情况

综上所述，对于流感患者应高度警惕合并细菌感染的可能性，应从危险因素、临床表现等多方面入手及时开始合理的经验性抗感染，并且尽早获取病原学资料开始精准抗感染，同时应重视气管镜、俯卧位通气等手段在加强痰液引流和改善氧合中的作用。这些对于改善患者预后都非常重要。还应特别注意，长时间在ICU治疗的患者出现院内感染的风险会大幅增加，需采取多种手段预防院内感染以减低患者病死率，防止最终治疗失败。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突