2型糖尿病及其糖尿病肾病患者血清肿瘤标志水平分析*

2019-10-08罗振钊

国际检验医学杂志 2019年18期

曾毅,杨波,罗振钊

(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院检验科，湖北武汉 430014)

近年来，全球糖尿病的患病率在逐年升高，在发展中国家尤为明显[1]。中国的糖尿病患者以2型糖尿病(T2DM)为主，患病率从1994年的2.5%上升到2013年的10.9%[2-3]。2型糖尿病是由胰岛素相对缺乏所致，并与机体的氧化应激和炎症反应密切相关[4-5]。2型糖尿病肾病(DKD)是2型糖尿病的主要并发症，超过20%的糖尿病会发生糖尿病肾病[6]。血清肿瘤标志物对肿瘤的诊断、治疗和预后评估具有重要价值，并成为最常用的肿瘤筛查手段[7]。以往研究发现T2DM患者发生恶性肿瘤的风险较健康人群高[8-9]，因此对T2DM患者进行肿瘤标志物筛查具有一定的临床意义。国内外研究发现T2DM和DKD患者中可见血清肿瘤标志物的水平良性升高，但具体机制尚不明确[10-11]。本文拟探讨T2DM和DKD患者血清中甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、糖链抗原199(CA199)等4种肿瘤标志物水平变化。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2017年1月至2018年11月就诊于武汉市中心医院的患者资料。纳入标准如下，(1)T2DM诊断参考WHO(1999年)标准[12]：典型糖尿病症状加上随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(2)DKD诊断参考糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)[13]：DKD是指糖尿病引起的慢性肾病，以持续性微量白蛋白尿为标志，尿白蛋白排泄率≥20 μg/min或≥30 mg/24 h。排除标准：(1)经临床发现患有恶性肿瘤的患者；(2)急性发病，病情严重或发生严重体液和电解质紊乱的患者。共纳入T2DM患者207例作为T2DM组，男87例、女120例，年龄35～82岁，平均(55.3±10.1)岁;DKD患者45例作为DKD组，男22例、女23例，年龄36～81岁，平均(55.3±9.8)岁。选择同期在本院体检中心进行体检的健康人群231例作为对照组，男103例、女128例，年龄36～82岁，平均(53.4±8.3)岁。以上三组(T2DM组、DKD组及对照组)年龄(F=2.47，P=0.09)和性别(χ2=0.79，P=0.67)差异无统计学意义。根据血糖控制情况对T2DM组进行再分组。血糖控制情况分为控制理想(HbA1c<7%)和控制不理想(HbA1c≥7%)两组[14]。

1.2方法所有患者入院后第1天，体检人群体检前1天晚饭后均禁食，于次日早晨空腹采集静脉血3管。促凝管(绿色，规格5 mL，武汉致远医疗科技有限公司)用来检测空腹血糖，EDTA抗凝管(紫色，规格2 mL，武汉致远医疗科技有限公司)用来检测HbA1c，促凝管(黄色，规格4 mL，广州阳普医疗科技股份有限公司)用来检测肿瘤标志物。采用雅培Ci16200全自动生化分析仪通过葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)；采用伯乐D-10测定仪通过高效液相色谱法检测HbA1c；采用雅培i2000全自动生化分析仪通过化学发光免疫分析法检测4种肿瘤标志物(AFP、CEA、CA125和CA199)。检测者严格按照操作规范和试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1各组肿瘤指标水平的比较三组间AFP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，T2DM组CEA、CA125和CA199水平均增高(P<0.05)，DKD组CA125和CA199水平增高(P<0.01)。与T2DM组相比，DKD组CA125和CA199水平增高(P<0.05)。DKD组与对照组和T2DM组相比CEA水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2按HbA1c水平分组的血清肿瘤标志物水平比较 HbA1c≥7%组CA125和CA199水平高于HbA1c<7%组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间AFP和CEA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3所观察指标间相关性分析 FPG、HbA1c及4种肿瘤标志物两两间的Spearman相关性分析结果显示，FPG与HbA1c、CEA、CA125、CA199之间均呈正相关(rs分别为0.61、0.15、0.22、0.15，P<0.01)，HbA1c和CEA、CA125、CA199之间均呈正相关(rs分别为0.18、0.25、0.20，P<0.01)，AFP与CEA、CA125均呈正相关(rs分别为0.36、0.22，P<0.01)， CEA与CA125、CA199均呈正相关(rs分别为0.16、0.13，P<0.01)， CA125与CA199呈正相关(rs=0.09，P<0.05)。见表3。

表1 各组AFP、CEA、CA125、CA199水平的比较[M(P25～P75)]

注：与对照组比较,aP<0.05;与T2DM组比较,bP<0.05

表2 按HbA1c分组的血清肿瘤标志物水平比较[M(P25～P75)]

表3 各观察指标间的相关性分析

注：*表示P<0.05,**表示P<0.01；-表示该项无数据

3 讨论

有研究发现T2DM患者肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发生风险正逐渐增高[8-9,15-16]。AFP、CEA、CA125和CA199为临床上常用的肿瘤标志物，但这4种肿瘤标志物的特异度并不高。本研究发现T2DM患者的血清CEA、CA125和CA199水平较对照组明显增高。与对照组和T2DM组相比，DKD患者血清中CA125和CA199水平显著增高。另外，空腹血糖、HbA1c与CEA、CA125、CA199之间呈正相关，且血糖控制不理想时，CA199 和CA125 水平升高更明显。

CEA 是一种广谱肿瘤标记物，在临床上主要用于恶性肿瘤的筛查、诊断和预后评价。有学者用3 019例研究对象的横断面研究发现T2DM患者CEA水平增高且与FPG、HbA1c水平呈正相关，这与本研究中的结果一致[17]。T2DM患者CEA水平增高可能是由于胰腺功能损伤，使正常胰腺组织被纤维结缔组织代替[18]，而血糖水平的增高会加重胰腺功能的损伤，这与本研究中CEA水平与FPG、HbA1c水平呈正相关一致。此外，有研究发现T2DM患者中血糖水平升高会影响谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶代谢，导致己糖胺生物合成途径活性增加同时加快细胞的增殖、侵袭以及肿瘤的进展，从而引起CEA水平的增高，这可能是T2DM患者CEA水平增高的另一个原因[17,19]。但T2DM患者CEA水平增高的内在机制仍需进一步研究。

CA125常用于卵巢癌的筛查、诊断以及预后评价，但是在其他的恶性肿瘤和良性疾病中也会增高[20]。与以往的研究一致，研究者发现T2DM和DKD患者血清中CA125水平增高[11,21-22]。有关T2DM和DKD患者血清中CA125增高的机制尚不明确，可能与T2DM患者体内炎症状态有关。T2DM主要病因是胰岛素相对缺乏，从而导致体内血糖水平增高，而胰岛素的相对缺乏与机体的氧化应激反应和炎症状态密切相关[4-5]。有研究发现CA125在胰腺炎、结直肠炎等炎症状态下会明显增加，且与TNF-α,IL-6,和 IL-10等炎性因子密切相关[23-24]。这表明CA125可能是反映T2DM患者炎症状态的潜在炎症分子。同时，血糖水平的升高会增加T2DM患者的炎症状态，这与本研究中CA125和FPG、HbA1c呈正相关的结果一致。虽然本研究中FPG、HbA1c与CEA、CA125、CA199之间呈正相关，但是相关程度并不高，这可能与本研究样本量较小、其他潜在混杂因素的存在有关。慢性肾病患者的肾小球滤过率降低影响CA125的代谢，可能与DKD患者血清中CA125水平增高有关[22]。

CA199常用于胰腺癌的诊断和预后评价，但也会在胰腺炎、肝炎和胆道炎等良性疾病中发现增高[25]。本研究中发现T2DM和DKD患者血清中CA199水平增高，这与国内外的研究结果一致[11,22,26]。T2DM和DKD患者血清CA199水平增高可能与胰腺组织功能损伤有关。T2DM进展过程中，胰腺中正常细胞不断被脂肪细胞和结缔组织取代，导致胰岛内大量淀粉样物质发生玻璃样变，进而引起组织破坏和细胞变性坏死，而在高血糖状态下可能进一步加重，致使有核细胞内的CA199释放入血，血清中CA199随之增高[26]。本研究中也发现HbA1c≥7%组(血糖控制不理想)血清CA199的水平增高，且通过Spearman关联性分析，发现CA199和FPG、HbA1c呈正相关，这说明血糖水平增高或控制不理想可能会通过加重胰岛组织的破坏和细胞坏死引起血清中CA199的增高。本研究中，发现DKD组的CA199水平较T2DM增高，这可能与DKD患者肾小球滤过功能降低有关[22]。

T2DM和DKD患者发生恶性肿瘤的风险远高于普通人群，因此对T2DM和DKD患者进行肿瘤标志物的筛查显得尤为重要。但是T2DM和DKD患者血清中的肿瘤标志物(AFP、CEA、CA125和CA199)出现轻度增高时，并不一定是罹患肿瘤，临床工作者在分析这一类患者的肿瘤标志物指标时应综合考虑各因素的影响并动态观察，避免误诊和漏诊。另外，血糖水平的增高可能会促进肿瘤标志物高表达，因此对T2DM和DKD患者进行控制血糖的宣教，可以降低恶性肿瘤的发生风险，且具有一定的公共卫生意义。