康复新液联合埃索美拉唑治疗幽门螺杆菌阴性的反流性咽喉炎

张雅菲 纪洋洋 胡伟琦 顾淋澜 施奕 许伟民

(复旦大学附属闵行医院耳鼻喉科 上海 201199)

反流性咽喉炎又称为咽喉反流性疾病 (laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)，属于慢性咽喉炎范畴内较为特殊的一种疾病，由胃内容物异常反流引发，可表现为慢性咳嗽、频繁清嗓、吞咽不适、咽异物感、反酸及发声无力等症状。随着生活方式的改变,我国反流性咽喉炎的发病率也在逐年上升。反流性咽喉炎在发病机制上与其他类型的咽喉炎存在较大差异,故而常规的治疗方法效果欠佳。本研究对幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)阴性的反流性咽喉炎患者分别予以康复新液联合埃索美拉唑及埃索美拉唑单药治疗，于疗程中期及疗程结束评估疗效，探讨康复新液联合埃索美拉唑在反流性咽喉炎中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 筛选2016年6月～2018年1月在我科经反流症状指数量表(reflux symptom index, RSI)及反流体征评估量表(reflux finding score，RFS)评估诊断为反流性咽喉炎且Hp阴性的初诊患者作为研究对象。纳入标准：①年龄25～65岁；②病程3个月以上；③RSI[1]评分>13，RFS[2]评分>7；④碳14呼气试验阴性(14C测定值<100 dpm/mmol)；⑤患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①肝、肾功能不全者；②精神行为异常者；③慢性扁桃体炎、咽部特异性炎症、恶性肿瘤或其他全身性疾病引起的咽部不适者；④既往有咽喉部手术史者；⑤妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女，对研究药物过敏者；⑥近期已有服用抗酸药物和促胃动力药物史者。退出标准：①依从性差，未遵医嘱用药、复诊者；②出现头痛、呕吐、腰痛、发热等不良反应者。

1.2 分组与治疗 入组患者采用随机数字表法随机分入治疗组和对照组。治疗组给予埃索美拉唑肠溶片40 mg，1次/日，早餐前半小时口服；康复新液(主要成分：美洲大蠊干燥虫体提取物)5 mL以生理盐水稀释至15～20 mL至少含漱2 min后吞咽，3次/日。对照组予口服埃索美拉唑肠溶片40 mg，1次/日，早餐前半小时口服；生理盐水15～20 mL至少含漱2 min后吞咽，3次/日。持续用药8周为1个疗程。2组均嘱限制高脂食物、咖啡、碳酸饮料等的摄入，避免进食番茄制品、巧克力、大蒜、辣椒、薄荷等可降低食管下段括约肌压力的食物，忌烟、酒，垫高床头15～20 cm，避免睡前进食和餐后2 h内卧床。

1.3 疗效判定标准 分别于疗程过半(4周)和疗程结束(8周)时评价疗效。① 痊愈：声嘶、频繁清嗓、慢性咳嗽、咽异物感等咽喉部症状基本消失，反酸、嗳气、胸骨后疼痛、烧灼感等消化道症状基本缓解；电子鼻咽喉镜下见黏膜充血、组织水肿消退(图1A)。②有效：咽喉部症状较前明显改善，发作频率较前明显降低，消化道症状部分缓解；镜下见(图1B)黏膜充血及水肿较前(图1C)明显减轻。③无效：咽喉部及消化道症状无明显好转，镜下见咽喉部病变如前或加重。总有效率=(痊愈+有效)/总例数×100%[3]。

图1. 反流性咽喉炎治疗前后电子鼻咽喉镜镜下表现 A. 反流性咽喉炎疗程结束，黏膜充血、组织水肿基本消退；B. 反流性咽喉炎疗程过半，黏膜充血及水肿较前明显减轻；C.反流性咽喉炎治疗前，黏膜充血、水肿明显，后连合增生、黏膜增厚

1.4 统计学处理 采用SPSS 17．0统计软件进行数据处理，计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用卡方检验，以P<0．05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组与对照组患者一般情况比较 本研究共纳入反流性咽喉炎患者78例，治疗组40例、对照组38例；治疗组退出3例，均为未复诊者；对照组未复诊2例，用药后因头痛、呕吐等不良反应退出者1例。治疗组可供研究的37例患者中，男性20例、女性17例；年龄27～62岁；病程4～50个月；治疗前RSI为(16.42±4.37)分，RFS为(9.41±1.67)分；对照组可供研究的35例患者中，男性18例、女性17例；年龄29～64岁；病程6～48个月；治疗前RSI为(15.74±4.05)分，RFS为(9.28±1.41)分。2组患者性别、年龄、病程、治疗前RSI及RFS评分差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 治疗组与对照组患者疗效比较 疗程过半时，治疗组痊愈7例、有效10例、无效20例，总有效率为45.9%；对照组痊愈3例、有效4例、无效28例，总有效率为20%；2组经4周治疗总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。疗程结束后，治疗组痊愈19例、有效11例、无效7例，总有效率为81.1%；对照组痊愈11例、有效8例、无效16例，总有效率为54.3%；2组经8周治疗总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。2组疗程结束后总有效率皆高于各自疗程过半时，差异具有统计学意义(P值均<0.05)。详见表2。

表1 2组患者一般情况

表2 2组反流性咽喉炎治疗效果(n)

注：a示与同期对照组比较，P<0.05；b示与同组治疗4周时比较，P<0.05

3 讨论

反流性咽喉炎的发病机制尚未完全阐明，目前认为与食管上、下括约肌功能障碍，食管蠕动障碍及咽喉部黏膜屏障功能减退等造成胃酸-胃蛋白酶对咽喉部黏膜及周围组织直接损伤相关[4-6]。独特的发病机制使得反流性咽喉炎患者较难从一般性慢性咽喉炎的药物治疗中获益，这就要求耳鼻喉科临床医师能够认识该病，并能从众多慢性咽喉炎患者中筛选出反流性咽喉炎病例，予以针对病因的治疗。24 h双探针pH值监测可通过对患者24 h的监测来明确有无反流存在及反流与症状间的关系，被认为是诊断反流性咽喉炎的“金标准”[7]；但此项检查因限制条件较多，临床无法大规模开展。Belafsky等[1-2]于2001～2002年制订的RSI、RFS，为反流性咽喉炎的诊断提供了可操作性强且简易的方法，国内学者也多认可该评分表及评估表对反流性咽喉炎的初筛效果[8]。故而，本研究采用RSI>13分并且RFS>7分作为反流性咽喉炎的纳入标准；另外，Hp感染与反流性咽喉炎的相关性并无定论，为排除干扰，本研究将碳14呼气试验(Hp感染筛查)阴性也作为纳入标准之一。

反流性咽喉炎的治疗目前尚无确切的用药方案。美国耳鼻咽喉头颈外科学会下属专业委员会[9]推荐 H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗反流性咽喉炎。本研究选用埃索美拉唑作为抗胃酸反流的基础药物。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋光学异构体，在酸性环境中可转化为次磺酰胺，直接作用于胃壁细胞上的质子泵，抑制胃酸分泌。埃索美拉唑大部分经细胞色素P450-3A4途径代谢，血药浓度较高，个体差异不显著，是目前治疗胃食管反流病最有效的药物之一[10]。Miner等[11]的一项研究显示，单一剂量的埃索美拉唑即可保持患者胃内pH>4的时间达14 h。pH>4的胃液即使反流也不易对咽喉部黏膜造成较大的损伤。本研究中单用埃索美拉唑的对照组在疗程结束后总有效率也达到了54.3%。季梦遥等[12]对比了多种PPI治疗反流性咽喉炎的疗效，也认为埃索美拉唑对反流性咽喉炎的缓解效果较为满意，可作为一线药物。目前，临床上治疗胃食管反流病常使用PPI联合促胃肠动力药，但促胃肠动力药应用并未写入胃食管反流病诊治指南，且其长期应用的安全性存疑，故而本研究未将PPI应用于反流性咽喉炎的治疗。

PPI能抑制胃酸分泌，减少酸性胃液反流，但对咽喉黏膜修复过程无促进作用，亦不能减少非酸反流。非酸反流中的胃蛋白酶、残余酸、弱酸以及弱碱性物质也可对咽喉黏膜造成一定损伤。Jin等[13]认为，已使用PPI抑制胃酸分泌的反流性咽喉炎患者咽喉反流症状持续可能与残余酸、弱酸及碱性反流有关。康复新液是从美洲大蠊中分离提取的一种生物制剂，有效成分为黏糖氨酸、肽类及多元醇类，其中肽类和多元醇类可促进黏膜毛细血管增生，改善局部微循环，推动表皮细胞的生长及肉芽组织增生，加快创面的愈合速度；黏糖氨酸能有效激活创面的免疫活性细胞，促使自然杀伤细胞和巨噬细胞分泌白细胞介素、白三烯、前列腺素、干扰素等物质，消除炎性水肿；另外，康复新液还能减少胃酸、胃蛋白酶的分泌[14-15]。康复新液已被广泛应用于反流性食管炎、消化性溃疡的治疗，临床上也有康复新液联合慢严舒柠雾化治疗慢性咽喉炎的报道[16]。本研究给予反流性咽喉炎患者康复新液含漱后吞咽，既发挥了康复新液对咽喉黏膜的修复作用，又减少了胃酸、胃蛋白酶的分泌，与埃索美拉唑联用总有效率高于埃索美拉唑单药应用。康复新液与创面的接触时间与疗效的关系目前尚不明确。本研究中我们要求患者至少含漱2 min，并鼓励患者尽可能延长含漱时间。含漱时间长短与康复新治疗反流性咽喉炎疗效的关系有待进一步的深入研究。

综上所述，康复新液联合埃索美拉唑治疗Hp阴性的反流性咽喉炎疗效确切，优于埃索美拉唑单药应用，值得临床推广应用。另外，本研究显示无论是康复新液联合埃索美拉唑，抑或是埃索美拉唑单药应用，8周用药的总有效率皆高于各自治疗4周时。正如美国耳鼻咽喉头颈外科学会下属专业委员会所指出的，咽喉反流需积极且长期的治疗，足量、足疗程的用药对于反流性咽喉炎的治疗十分重要[9]。