恩替卡韦与替诺福韦酯治疗耐药慢性乙型肝炎临床效果对比观察

区淑华　李媛　石梅彬

【摘要】 目的：对比分析恩替卡韦与替诺福韦酯治疗耐药慢性乙型肝炎（CHB）患者临床效果。方法：选取2014年1月-2018年1月本院感染科收治的52例耐药CHB患者，按随机数字表法分為观察组与对照组，各26例。观察组给予替诺福韦酯治疗，对照组给予恩替卡韦治疗。比较两组临床疗效，治疗前后乙型肝炎病毒（HBV DNA）、肝功能指标、病毒、生物化学应答率与乙型肝炎E抗原（HBeAg）转阴率。结果：观察组治疗有效率明显高于对照组（P<0.05）。治疗前两组HBV DNA与各肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组HBV DNA与各肝功能指标均优于治疗前，且观察组HBV DNA与各肝功能指标均优于对照组（P<0.05）。观察组病毒、生物化学应答率与HBeAg转阴率均高于对照组（P<0.05）。结论：替诺福韦酯可提高耐药CHB患者临床疗效，降低HBV病毒载量，提高病毒、生物化学应答率与HBeAg转阴率，促进肝功能恢复，值得推广。

【关键词】 恩替卡韦; 替诺福韦酯; 耐药; 慢性乙型肝炎

Comparison of Clinical Effects of Entecavir and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Drug Resistant Chronic Hepatitis B/OU Shuhua，LI Yuan，SHI Meibin.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：0-024

【Abstract】 Objective：To compare the clinical effects of Entecavir and Tenofovir Disoproxil Fumarate in the treatment of patients with drug resistant chronic hepatitis B（CHB）.Method：52 patients with drug resistant CHB admitted to our hospital from January 2014 to January 2018 were selected and divide into observation group and control group according to the random number table method，26 cases in each groups.The observation group was treated with Tenofovir Disoproxil Fumarate and the control group was treated with Entecavir.The clinical efficacy，hepatitis b virus（HBV DNA），liver function indicators，virus，biochemical response rate，hepatitis b E antigen（HBeAg）turned negative rate before and after treatment of two groups were compared.Result：The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.There was no significant difference in HBV DNA and all liver function indexes between two groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the HBV DNA and all liver function indexes of two groups were significantly better than those of before treatment，and the HBV DNA and all liver function indexes of the observation group were better than those of the control group（P<0.05）.The virus，biochemical response rate and HBeAg turned negative rate of the observation group were higher than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：Tenofovir Disoproxil Fumarate can improve the clinical efficacy of patients with drug resistant CHB，reduce the HBV viral load，improve the virus，biochemical response rate and HBeAg turned negative rate，and promote liver function recovery，which is worth promoting.

【Key words】 Entecavir; Tenofovir Disoproxil Fumarate; Drug resistance; Chronic hepatitis B

First-authors address：Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University，Zhongshan 528415，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.006

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是临床上常见的疾病，是由HBV感染引起的慢性肝脏疾病，若不能及早診断并给予有效的治疗，极易发展为肝硬化、肝癌，对患者的生命健康造成严重的威胁[1-2]。治疗CHB的原则是消除HBV，控制肝细胞纤维化，延缓病情进展，促进患者生活质量的改善，延长其生存时间，但是伴随着药物治疗人群范围增大、治疗周期长，造成耐药发生率的提高，因此选择合适的药物治疗耐药慢性乙型肝炎患者成为临床上广泛关注的课题[3]。本文旨在对比恩替卡韦与替诺福韦酯治疗耐药慢性乙型肝炎患者临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月-2018年1月本院感染科收治的52例耐药CHB患者作为研究对象，纳入标准：符合中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》诊断标准[4];患者在纳入研究前均≥2种药物治疗，且产生耐药性。排除标准：自身免疫性疾病，原发性肝脏疾病，恶性肿瘤者。按照随机数字表法分为观察组与对照组，各26例。患者及家属均知情同意并签署知情同意书。本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均进行基础保肝治疗。对照组给予恩替卡韦[生产厂家：百时美施贵宝（中国）投资有限公司/中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：0.5 mg×7片]0.5 mg，1次/d，连续治疗24周。观察组给予替诺福韦酯[生产厂家：Aspen Port Elizabeth（Pty）Ltd.，批准文号：注册证号H20130589，规格：300 mg×30片]300 mg，1次/d，连续治疗24周。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组临床疗效。患者治疗24周后乙型肝炎病毒（HBV DNA）<1×103 IU/mL判定为有效。（2）比较两组治疗前后实验室指标。于治疗前与治疗后6个月采集患者清晨空腹静脉血，离心后待测。采用迈瑞BS800全自动生化分析仪及配套试剂盒检测肝功能指标，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）。采用美国罗氏分子系统公司提供的Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan（CAP/CTM）检测系统检测HBV DNA与乙型肝炎E抗原（HBeAg）。（3）比较两组HBeAg转阴率。（4）比较两组病毒与生物化学应答率。病毒应答率：治疗过程中血清HBV DNA低于检测下限值（500 IU/mL）即为应答，生物化学应答率：ALT恢复正常测定的应答。（5）比较两组不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男14例，女12例;年龄18～65岁，平均年龄（40.36±10.98）岁;病程1～21年，平均（16.38±3.11）年。对照组，男15例，女11例;年龄19～63岁，平均年龄（39.87±10.54）岁;病程1～21年，平均（16.21±3.08）年，两组性别、年龄与病程资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（字2=5.650，P=0.017），见表1。

2.3 两组治疗前后HBV DNA与肝功能指标比较 治疗前两组HBV DNA与各肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组HBV DNA与各肝功能指标均优于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组HBV DNA与各肝功能指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组病毒与生物化学应答率比较 观察组病毒与生物化学应答率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组HBeAg转阴率比较 观察组HBeAg转阴率为42.31%（11/26）明显高于对照组的15.38%（4/26），差异有统计学意义（字2=4.591，P=0.032）。

2.6 两组不良反应比较 两组均未出现严重的不良反应。

3 讨论

HBV感染与肝硬化和肝细胞癌密切相关，HBV DNA水平在病毒性肝炎慢性进展中发挥着重要作用，因此抗病毒治疗是治疗CHB、防止疾病慢性进展的重要环节[5-7]。当前临床上用作抗病毒的药物有干扰素以及核苷（酸）类药物，其中干扰素为糖蛋白，不可以对病毒直接起到抑制、杀灭的作用，而是通过提高人体内自然杀伤细胞活性来催化巨噬细胞分离出细胞因子，从而达到杀死病毒，提高免疫功能的效果，同时还能够刺激细胞中分泌出抗病毒蛋白，对病毒复制起到抑制作用，但干扰素需要长期使用，且价格昂贵，患者依从性差且不良反应发生率较高，应用受到限制。核苷（酸）类药物主要有替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦酯等，其基本机制在于抑制HBV复制，促使病毒载量下降，降低肝硬化、肝癌的发生率[8-9]。伴随着药物治疗人群范围增大、治疗周期长，导致耐药发生率提高，治疗失败率增加，成为治疗CHB的世界性难题[10-11]。国内外学者研究发现对于耐药性的CHB患者仅仅采用加药、换药的方式继续治疗会出现耐药突变，病毒、血清生物化学应答能力均显著降低，对患者的康复造成影响[12-14]。

CHB防治指南初次治疗推荐替诺福韦酯、恩替卡韦等低耐药、抗病毒效果强的药物，但是多数CHB患者初次治疗选用的是替比夫定、阿德福韦等高耐药、抗病毒效果差的药物，导致CHB患者耐药发生率的持续升高[15]。替诺福韦酯属于单磷酸腺苷类似物，在细胞内发生磷酸化形成替诺福韦二磷酸，药理活性强，竞争性的抑制HBV病毒的复制，降低HBV病毒载量，抗病毒效果强，具有较高的耐药屏障，降低耐药性[16]。恩替卡韦属于CHB聚合酶的抑制剂，在磷酸化之后可产生三磷酸盐，三磷酸盐在CHB病毒的发展过程中和CHB多聚酶天然底物通过竞争整合到病毒DNA链中，阻止HBV的反转录，减少病毒载量，对CHB病毒的复制起到强效抑制的作用，促进肝功能的恢复[17]。本研究显示：观察组治疗有效率明显高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组HBV DNA与各肝功能指标均明显优于治疗前，且观察组HBV DNA与各肝功能指标均明显优于对照组（P<0.05）。观察组病毒、生物化学应答率与HBeAg转阴率均明显高于对照组（P<0.05）。说明替诺福韦酯可提高耐药CHB患者临床疗效，降低HBV病毒载量，提高病毒、生物化学应答率与HBeAg转阴率，促进肝功能恢复。替诺福韦酯阻碍HBV复制的时间更长，且不存在交叉耐药，是治疗耐药CHB的挽救方法[18-19]。替诺福韦酯磷酸化后产生替诺福韦二磷酸，与天然脱氧核糖底物竞争性的结合，病毒聚合酶活性受到抑制，插入终止DNA链，DNA难以延长，达到抑制HBV复制的目的，并且替诺福韦酯治疗CHB是不需要病毒诱导和激酶辅助，能够独立发挥抗病毒的作用，在短时间内即可发挥抑制HBV复制的作用，并且其具有较高的耐药屏障，较低的耐药性[20]。

综上所述，替诺福韦酯可提高耐药CHB患者临床疗效，降低HBV病毒载量，提高病毒、生物化学应答率与HBeAg转阴率，促进肝功能恢复，建议在临床上推广。

参考文献

[1]冯淑焕，唐克诚，李谦.替诺福韦酯治疗多重耐药慢性乙型肝炎的回顾性分析[J].中国药房，2015，26（23）：3251-3252.

[2]周晶，黄建荣.替诺福韦酯治疗其他核苷类似物耐药慢性乙型肝炎的研究进展[J].国际流行病学传染病学杂志，2016，43（4）：267-269.

[3]金坤，刘秋霞，王磊.HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者替比夫定相关耐药的临床特点[J].肝脏，2018，23（7）：583-586.

[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J/OL].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2015，19（5）：1-19.

[5]赵阳，李烨，齐玲，等.替诺福韦酯和恩替卡韦治疗老年慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效及对致炎细胞因子的调节作用[J].吉林大学学报（医学版），2019，45（1）：117-122.

[6]常彩芳，范敬静，王浩.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效及其与HBV基因型的相关性[J].中国药房，2017，28（29）：4037-4041.

[7]陈玲燕.长效干扰素联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效及对免疫功能的影响[J].临床合理用药杂志，2017，10（31）：71-73.

[8]孔洪彬，宁振海，赵斗贵，等.恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效观察[J].肝脏，2018，23（1）：88-90.

[9]刘秀荣，邓丽宁，侯宏波.恩替卡韦联用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的系统评价[J].临床药物治疗杂志，2017，15（1）：43-47.

[10]林治辉.恩替卡韦联合干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].中国现代医生，2017，55（13）：108-110.

[11]王峰，王淑英，张红伟.恩替卡韦治疗阿德福韦酯耐药慢性乙型肝炎患者的临床疗效观察[J].中国预防医学杂志，2016，17（7）：559-561.

[12]曹灵芝，樊正勤，赵耘.慢性乙型肝炎患者基因耐药变异特征分析[J].中国实用医药，2016，11（14）：53-55.

[13]常彩芳，钟海振，韩永平，等.替诺福韦酯治疗多重耐药慢性乙型肝炎及与HBV 基因型关系的研究[J].中国中西医结合消化杂志，2017，25（12）：910-914.

[14]陈欣，陈立冬，李庭红.替诺福韦酯治疗多重耐药的乙型肝炎肝硬化患者療效初步研究[J].实用肝脏病杂志，2018，21（5）：681-684.

[15]尹丹萍，陈春明.替诺福韦酯与恩替卡韦在治疗慢性乙型肝炎的安全性与有效性的荟萃分析[J/OL].中华消化病与影像杂志（电子版），2018，8（1）：24-28.

[16]陈长洋，林志群，李小瑜.替诺福韦酯和恩替卡韦治疗乙型肝炎的效果和用药成本比较[J].中国药房，2018，29（3）：397-400.

[17]丁荣蓉，施光峰，张占卿，等.替诺福韦酯和恩替卡韦对慢性乙型肝炎初治患者疗效的荟萃分析[J].肝脏，2017，22（5）：400-403.

[18]刘黄巧，何清，唐奇远，等.单用替诺福韦酯与恩替卡韦联合阿德福韦酯挽救治疗慢性乙型肝炎对比观察[J].中西医结合肝病杂志，2017，27（5）：284-285，311.

[19]高沿航.恩替卡韦与替诺福韦治疗的慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌的风险：一项韩国全国性队列研究[J].临床肝胆病杂志，2018，34（12）：2664.

[20]常冰.替诺福韦酯治疗多重耐药慢性乙型肝炎效果观察[J].河南医学研究，2018，27（12）：2200-2201.

（收稿日期：2019-02-26） （本文编辑：田婧）