COL7A1基因突变导致营养不良型大疱性表皮松解症1例

李昉明，陈彰圣，钟明艳，李宏

（南方医科大学珠江医院，广东广州510280）

营养不良型大疱性表皮松解症（Dystrophic epidermolysis bullosa，DEB）是一种少见的遗传性皮肤病，以皮肤水疱或大疱为主要表现。根据国际会议提出的最新分类方法[1]，根据遗传方式的不同，将DEB分为常染色体显性遗传营养不良型大疱表皮松解症（Dominant dystrophic epidermolysis bullosa，DDEB）和常染色体隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症（Recessive dystrophic epidermolysis bullosa，RDEB），两种类型的病变基因相同，RDEB症状较其他类型更重，预后差[2]。

本文报道1例经基因检测最后做出明确诊断为常染色体隐性遗传性营养不良型大疱性表皮松解症。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般情况 患儿女，为第2胎第2产，胎龄41周，顺产娩出，否认宫内窘迫及生后窒息抢救史，脐带绕颈1周，羊水Ⅱ°污染，胎盘未见异常，出生体质量3 650 g。生后即发现患儿左足第二趾远端缺损，无表皮覆盖。生后第9天发现患儿右足跟部出现水疱，疱周无脱屑、红肿，双手指多处大小不一散在水疱，部分破溃。其母孕期规律产检未见异常，父母非近亲结婚，均否认家族中有相关病史。入院查体：体温36.8℃，心率148次/min，呼吸43次/min，体质量3 800 g。左足第二趾远端缺血、坏死，左足内踝部可见水疱，无破溃、渗出；右足跟部可见破溃创面，基底红润，少量渗液；双手指可见大小不一散在水疱，部分破溃，见图1、2。口腔未见水疱或黏膜糜烂。入院后予补液、抗感染、加强局部皮肤护理等治疗。住院期间患儿皮肤摩擦、受压处可出现新发水疱或血疱。初步诊断为“大疱性表皮松解症”。

图1、2 左手背、右足跟部可见破溃创面，基底红润，少量渗液。

1.2 辅助检查 血常规、血生化均正常。经患儿家属知情同意后对患儿进行了皮肤组织活检术及病理检查、电镜检查，并留取患儿及其父母静脉血行基因检测。

2 结果

2.1 皮肤病理检查 光镜下所见：（表皮组织）局部表皮增生、肥厚或游离萎缩，表皮下水泡形成，水泡内可见较多纤维蛋白、淋巴细胞和细胞碎片等，真皮浅层小血管周围水肿，个别淋巴细胞等浸润，见图3。

图3 表皮下水泡形成（HE染色×40）

2.2 电镜检查 电镜所见：表皮基底与表皮连接松解，出现较大间隙，棘细胞之间连接松散，但桥粒结构仍然可见，几个棘细胞中含有大的空泡，含有空泡的棘细胞放大后可见，由于空泡的存在，将棘细胞核挤成月牙状，见图4、5。

图4、5 表皮基底与表皮连接松解，棘细胞之间连接松散，但桥粒结构仍然可见；棘细胞中含有大的空泡，将棘细胞核挤成月牙状（镜下×3 000倍）

2.3 基因分析 基因测序结果显示患儿及其父母均存在COL7A1基因的突变。患儿的COL7A1基因出现复合杂合突变，其突变与父亲和母亲基因突变位点一致，提示患儿遗传了来自父、母亲双方的突变基因。其中父源基因突变为c.3157delG（p.A1053Rfs*56），为移码突变；母源基因突变为c.846+2T＞C，是位于mRNA剪接区域的点突变。

2.4 患儿转归 经治疗后，患儿四肢末端仍可见散在水疱，左手背部、右足跟部破溃创面均已结痂，见图6、7。入院第13天家属要求自动出院。出院后进行电话随访，患儿一般情况良好，皮肤破溃处基本愈合。

图6、7 治疗后，左手背部、右足跟部破溃创面均已结痂

3 讨论

3.1 DEB的发病机制 DEB是由于编码Ⅶ型胶原蛋白的COL7A1基因突变造成[3]，COL7A1基因位于第3号染色体3p21.1区域，包含118个外显子，全长31.312 kb[4]。COL7A1基因突变导致Ⅶ型胶原减少，甚至缺如，从而使皮肤基膜致密板下层锚丝纤维不能维持正常功能。锚丝纤维的缺失或形态异常会导致真皮与表皮连接结构不稳定，使皮肤在机械创伤或表皮摩擦时，发生表皮与真皮的分离，形成水疱，水疱破溃后表面形成糜烂面，从而形成DEB。

3.2 DEB的诊断 DEB的诊断除了有皮肤水疱或大疱等典型临床表现外，确诊需要皮肤组织病理检查和基因分析。

皮肤组织病理：EB在常规HE染色下均表现为表皮下水疱，而在电子显微镜下可以确定水疱或裂隙发生的部位，因此EB超微病理观察是国际上EB分类诊断的金标准[5]。DEB在电子显微镜下可见皮肤水疱或裂隙发生在真皮内，表皮和半桥粒结构基本正常，早期的DEB无明显水疱及裂隙，仅在基底膜的致密板下带有小的裂隙，致密板变薄，锚丝纤维变短，数目减少或缺失[6]。基因分析：本例患儿基因分析提示患儿存在COL7A1基因复合杂合突变，分别来自于其父亲和母亲。而患儿父母表型正常，提示其父母为致病基因携带者。这两种突变均为首次发现，目前尚未见相同突变的文献报道。

本例通过皮肤病理超微结构和基因分析一致诊断为营养不良型大疱性表皮松解症，遗传方式为常染色体隐性遗传。

3.3 DEB的产前诊断 由于DEB缺少有效的治疗手段，因此预防其发生显得尤为重要。随着基因诊断技术的发展，从绒毛膜组织或羊水细胞中提取胎儿DNA进行产前诊断逐渐成为主流方法。本文病例通过基因诊断明确了EB的类型，也明确了父母基因突变的位点，这对于其母再次妊娠产前基因分析提供了遗传诊断方向，有助于避免更多患病胎儿的出生。