前后循环小卒中静脉溶栓的有效性及安全性对比研究

付 静 窦海玲 李世泽

郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450000

小卒中为缺血性脑卒中最常见类型，但由于其症状轻、致残性低，小卒中时间窗内rt-PA 静脉溶栓一直存在争议。2018年美国心脏和卒中协会急性脑梗死早期管理指南[1-2]中指出，轻型致残性卒中不再是静脉溶栓的禁忌证，但非致残性小卒中仍需权衡利弊[3]。关于脑卒中的静脉溶栓的研究中，小卒中纳入病例很少，后循环小卒中甚至排除在外[4-9]；且前、后循环缺血性小卒中临床症状、梗死部位、解剖结构及供血系统均不同，两者静脉溶栓疗效是否存在差异？既往研究表明前循环与后循环脑梗死在危险因素和静脉溶栓临床疗效等方面存在差异[10-13]，但目前尚无针对前后循环急性缺血性小卒中rt-PA静脉溶栓的对比研究。本研究选择美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)≤5分小卒中患者，比较前后循环小卒中rt-PA静脉溶栓的临床疗效及安全性，为今后更好地开展小卒中静脉溶栓提供借鉴。

1 资料与方法

1．1研究对象选择郑州大学附属郑州中心医院国家高级卒中中心2016-09-2019-05诊治的急性缺血性小卒中静脉溶栓患者335例。入选标准：发病到给药时间≤4.5 h，NIHSS评分≤5分，年龄≥18岁，接受0.9 mg/kg标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗，CT血管造影及MRI血管成像排除颅内大动脉闭塞。

1．2方法依据牛津郡社区卒中计划分型[14]分为全前循环梗死型、部分前循环梗死型、后循环梗死型和腔隙性梗死型，其中全前循环梗死型和部分前循环梗死型且NIHSS评分≤5分归类于前循环小卒中(anterior circulation mild stroke，ACMS)，后循环梗死型且NIHSS评分≤分归类于后循环小卒中(posterior circulation mild stroke，PCMS)，试验分为ACMS组和PCMS组2组，ACMS组245例，男149例，女96例，年龄(63.42±12.35)岁；PCMS组90例，男49例，女41例，年龄(65.23±10.66)岁。

1．3收集资料收集临床基线资料，包括年龄、性别，糖尿病、高脂血症、高血压、心房颤动/心房扑动、既往卒中史、吸烟饮酒史、卒中家族史；首次就诊时NIHSS评分、血压、血糖、胆固醇、低密度脂蛋白等；入院前抗血小板聚集、降脂、抗凝、降压及降糖药物情况；发病前mRS评分等。

1．4安全性及有效性结局评价比较溶栓后24 h、14 d NIHSS评分、临床症状恶化率(进展及复发)、早期症状改善率(溶栓24 h NIHSS降低≥4分或降至0分)、90 d改良的Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分及90 d功能独立率(mRS 0～1分)评估2组溶栓的临床疗效；比较溶栓后24～36 h症状颅内出血、溶栓后90 d病死率，评估2组溶栓的安全性。症状性颅内出血按照欧洲卒中溶栓安全监测研究标准[15]，定义静脉溶栓后24～36 h头颅CT提示2型血肿，且伴NIHSS评分增加≥4分或出血导致患者死亡；2型颅内血肿定义为血肿体积超过梗死体积且mRS 2～6分。临床结局不良为90 d mRS评分≥分[15]。

1．5统计学方法采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(表示，正态分布的资料采用t检验，非正态分布的资料采用秩和检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．12组基线情况比较2组性别构成、年龄分布、吸烟饮酒史、溶栓时NIHSS评分、溶栓时血压、溶栓时血脂、溶栓时血糖、入院前使用药物情况、发病前mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，但既往病史中除房颤差异无统计学意义外，ACMS组房颤发生率明显高于PCMS组(P<0.05)。见表1。

2．22组临床疗效及安全性比较ACMS组24 h、14 d NIHSS评分、90 d mRS评分评分、临床症状恶化率显著低于PCMS组(P<0.05)。ACMS组早期症状改善率、功能性独立率及出血转化率显著高于PCMS组(P<0.05)。见表2。

3 讨论

时间窗内的rt-PA静脉溶栓是缺血性脑卒中早期首选和最有效的治疗方法[16-17]，但小卒中静脉溶栓的安全性及有效性一直存在很多争议。约50%未静脉溶栓病人为小卒中[18]，但这些患者仍有致残的风险。既往国外研究显示[19-22]，在未溶栓的短暂性脑缺血发作和小卒中患者中，约1/3临床结局不良(mRS评分≥分)。目前针对小卒中静脉溶栓的研究多为回顾性或非随机对照试验[23-27]，但大多都证实了小卒中静脉的有效性及安全性。本研究也证实小卒中静脉溶栓症状性颅内出血转化率很低(1.8%)，病死率为0，临床结局不良仅为14%，90 d临床结局不良、颅内出血转化及90 d病死率均显著低于既往报道的未溶栓患者。

前循环小卒中静脉溶栓的可靠数据明显多于后循环，且大样本、多中心、随机对照试验，如NINDS、ECASSⅢ及PRISMS等研究纳入的小卒中特别是后循环小卒中人数有限[28-31]，后循环小卒中静脉溶栓与前循环是否存在差异？本研究中ACMS组24 h、14d、90 d NIHSS评分、90 d mRS评分明显低于PCMS组，表明前循环缺血性小卒中静脉溶栓有效性优于后循环，考虑可能与以下机制有关：首先，NIHSS更多倾向于前循环缺血性卒中造成的神经功能缺损，并不能直观反映后循环缺血性卒中的神经功能障碍，如头晕、平衡障碍、眼球震颤和视野缺损等后循环症状及体征未在NIHSS评分中体现[31]；关于前、后循环脑梗死病例的回顾性研究发现[32]，后循环脑梗死患者的NIHSS评分要低于前循环脑梗死，单纯的NHISS评分可能低估了后循环脑梗死的严重程度，本试验中2组溶栓前NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)，但PCMS组实际严重程度可能大于ACMS组。其次，后循环缺血性卒中可能存在基底动脉病变严重而无明显缺血病灶、且临床症状很轻类似于小卒中的现象，由于前循环的压力峰值在心动周期中早于后循环数个毫秒，因此峰值差所致的压力梯度会导致血栓在基底动脉后椎动脉内移动，在这种情况下，血栓与动脉管壁之间就存在一定的间隙和血流，脑干的供血就暂时不会完全消失[33-35]。这种现象也造成了后循环缺血性小卒中症状反复及进展，临床症状恶化率较高，远期预后较差，本试验也证实了后循环缺血性小卒中静脉溶栓临床症状恶化率高于前循环。最后，后循环缺血性小卒中症状轻微、不典型，且部分患者NIHSS评分无法评估，容易漏诊与误诊，造成部分后循环急性缺血性小卒中无法纳入rt-PA静脉溶栓治疗[36]；有经验的临床医师往往会通过多模式影像评估后循环小卒中是否溶栓，但这样就会造成患者从入院到用静脉给予rt-PA时间过长导致临床疗效差[37-38]。

表1 2组基线情况比较

本研究PCMS组出血转化率低于ACMS组(P<0.05)，说明后循环缺血性小卒中静脉溶栓安全性优于前循环，考虑与以下机制有关：(1)相比颈内动脉供血系统，椎基动脉系统的侧支循环较丰富[39-41]，丰富的侧支循环会降低静脉溶栓后出血转化率[42-43]]；(2)后循环脑组织对缺血缺氧的耐受力强，血脑屏障破坏发生晚，所以静脉溶栓相关性脑出血更少见[44-45]；(3)梗死体积影响溶栓后出血风险[46-47]，一般情况下小卒中梗死体积小，幕下小卒中比幕上小卒中的梗死体积更小[48-50]，所以后循环梗死溶栓后出血风险更低。ACMS组较PCMS组发生心房颤动风险更高，表明心源性栓塞主要发生于前循环，后循环缺血性小卒中发病机制主要为动脉硬化，这主要与主动脉弓及分支大动脉解剖学的结构特点有关，心源性栓塞多发生于颈内动脉系统，其栓子多进入大脑中动脉[51-54]。

2018年大样本、多中心、随机双盲对照的关于小卒中静脉溶栓的PRISMS研究表明[28]，轻型非致残性卒中患者发病3 h内静脉溶栓并不能改善短期预后，但由于该试验被提前终止，因此并不能给出确定结论。目前多个国家的急性缺血性脑卒中最新指南中提出[3，55-61]，发病3 h的致残性缺血性小卒中是静脉溶栓适应证，并给出了很高级别推荐(ⅠB)，而非致残性小卒中仍需权衡利弊。虽然指南对小卒中静脉溶栓加强了推荐，但仍有很多疑点，特别是非致残性小卒中。本试验通过对前、后循环小卒中静脉溶栓相关危险因素、安全性及有效性比较分析，表明缺血性小卒中静脉溶栓是安全有效的；前循环缺血性小卒中静脉溶栓有效性优于后循环，但后循环安全性优于前循环；心源性脑栓塞多见于前循环。本试验为小卒中静脉溶栓研究提供新的思路和方向，但仍需大样本、多中心、随机双盲对照试验证实。