低分子肝素结合主动免疫治疗复发性自然流产的效果及对患者血流动力学的影响

李英连 彭李珍 李荣淘

[摘要]目的 探讨低分子肝素（LMWH）结合主动免疫对复发性自然流产（RSA）患者的临床治疗效果及对患者血液高凝状态的改善效果。方法 选取2017年6月～2018年7月于我院就诊的68例RSA患者作为研究对象，通过随机数字表法分为观察组和对照组，每组各34例。对照组给予主动免疫疗法，确定妊娠后联合常规保胎治疗。观察组在此基础上，联合LMWH治疗。比较两组治疗后的保胎成功率、血清D-二聚体（D-D）水平、凝血酶时间（TT）和血流动力学变化。结果 治疗后，观察组足月产率、早产胎儿存活率和保胎成功率均高于对照组，而早产胎儿死亡率、流产率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血清D-D水平低于对照组，而TT长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组全血高切粘度、全血低切粘度和血浆粘度均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 LMWH结合主动免疫治疗RSA，能显著提升保胎成功率，改善患者血液动力学，值得临床推广应用。

[关键词]低分子肝素;主动免疫;复发性自然流产;血流动力学

[中图分类号] R714.21          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）7（a）-0161-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of Low Molecular Weight Heparin （LMWH） combined with active immunization on patients with recurrent spontaneous abortion （RSA） and its influences on hemodynamics. Methods A total of 68 RSA patients in our hospital treated from June 2017 to July 2018 were selected. They were divided into the observation group （34 cases） and the control group （34 cases） according to random number table method. The control group was treated by the active immunotherapy， treating them by the usual preventing miscarriage theory after being pregnant. Based on that， the observation group was treated by LMWH. The success rate of preventing miscarriage， the levels of D-dimer （D-D）， thrombin time （TT） and hemodynamics were observed between two groups. Results The rate for term infant， live premature baby， succeed tocolysis in observation group were higher than those in control group（P<0.05）， the proportions of died premature and aborted gravida were lower than those in control group （P<0.05）. The level of D-D in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）， TT in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）， the blood viscosity， whole blood low shear viscosity and plasma viscosity in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion LMWH combined with active immunization has a significant effect on RSA， it can improve patients′ hemodynamics.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin; Active immunization; Recurrent spontaneous abortion; Hemodynamics

連续发生2次或以上的自然流产称为复发性自然流产[1]（recurrent spontaneous abortion，RSA），RSA的发生与内分泌、免疫、感染和凝血功能等因素有关[2]。目前，血液高凝状态导致的子宫胎盘血流状态改变[3]，在RSA的成因研究中越来越引起重视。主动免疫疗法是治疗RSA的主要方式[4]，通过降低患者免疫调节介质水平以减少母体对胎儿的免疫攻击[5]。低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）可调节血栓前状态孕妇血液高凝情况[6]，改善胎盘血流灌注，提高保胎成功率，因此被用于RSA的治疗。为给RSA患者提供更有效的保胎治疗方案，本研究旨在探讨LMWH结合主动免疫治疗RSA的应用效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年6月～2018年7月于在我院就诊的68例RSA患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各34例。观察组：年龄22～39岁，平均（27.68±2.34）岁;流产2次者27例，3次者3例，4次及以上者4例。对照组：年龄20～40岁，平均（26.85±2.62）岁;流产2次者28例，3次者4例，4次及以上者2例。本研究经我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①患者有连续发生2次或以上的20周前胎儿丢失[7];②均已签署知情同意书;③孕妇内分泌检查正常，优生四项为阴性，3个月内未使用激素类、影响内分泌药物;④患者封闭抗体阴性。排除标准：①双方中有染色体异常者;②患者对实验用药有过敏反应者;③患有严重肝肾功能异常、心脏病、自身免疫病等病症者。两组的年龄、流产次数等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组给予主动免疫疗法，以男方的淋巴细胞行主动免疫。取男方外周静脉血20 ml，分离得到浓缩淋巴细胞液，用生理盐水将淋巴细胞液稀释到（2.0～2.7）×107/ml的浓度，在患者前臂内侧选取放射状4～6个点为注射点，每个点经皮下注射0.25 ml。21 d后再次注射，连续注射4次为1个疗程。妊娠前后各治疗2个疗程，孕期有强烈流产症状者加强注射2～4次。患者经查血β-绒毛膜促性腺激素确认妊娠后，每日肌注40 mg黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828，规格：1 ml∶20 mg），使用至>上次流产孕龄1～2周时。观察组在此基础上确认妊娠后，直至终止妊娠前24 h每日加用LMWH[兆科药业（合肥）有限公司，国药准字H10980166，规格：2500抗Xa国际单位/支]5000 IU皮下注射，2次/d。期间每周查1次血常规和凝血功能，用药期间留意患者有无药物副作用。当血小板基础值降低50%及以上、APTT升高50%以上和TT升高3倍及以上时，则停用LMWH。记录并比较两组治疗后的保胎成功率、D-二聚体（D-D）水平、凝血酶时间（TT）和血流动力学变化。

1.3观察指标及评价标准

①保胎成功率：记录足月产例数、早产胎儿存活例数、早产胎儿死亡例数和流产例数，保胎成功率=产下活产儿（足月或未足月）的孕妇例数/本组例数;②D-D水平和TT：在治疗前和停止用药后次日取患者晨起空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清D-D水平，试剂盒由上海太阳生物技术有限公司提供;另取患者晨起空腹静脉血2 ml，用日本Sysmex公司的CA7000仪器全自动凝血分析仪测定TT;③血流动力学：治疗前后采集患者外周静脉血3 ml，用全自动血液流变学检测仪检测患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组保胎成功率的比较

2.2两组治疗前后血清D-D、TT的比较

治疗前两组血清D-D水平、TT比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组血清D-D水平均下降，觀察组D-D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组TT长于治疗前，且长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗后TT与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3两组治疗前后血流动力学的比较

治疗前两组血流动力学比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组全血高切黏度、全血低切黏度低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组血浆黏度低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），而对照组与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

随着人们生活压力的增长、内分泌疾病发病率逐渐升高，近年来RSA的发病率有不断上升的趋势，其中部分患者缺乏明显病因[8-9]。国内外研究表明，多数RSA患者伴有血栓前状态[10]，这是一类由多种原因造成的凝血、抗凝和纤溶系统失调的病理过程，可使子宫胎盘部位的血液易凝集形成微血栓，引起胚胎流产[11-13]。目前对RSA研究的热点越来越倾向于从血栓前状态入手，以改善患者妊娠结局。

封闭抗体能避免胚胎父系抗原受到母体免疫系统的杀伤[14]，它的缺乏是造成RSA最主要的免疫因素。主动免疫疗法主要通过调节封闭抗体生成以减轻胎儿所受的免疫攻击[15]。而LMWH具有抗凝效果[16]，能改善血栓前状态，且对胎儿无致畸作用。本研究结果显示，观察组妊娠结局和保胎成功率均高于对照组（P<0.05），提示LMWH联合主动免疫在降低RSA患者流产率上有显著的效果。LMWH主要通过促进组织型纤溶酶原激活物的合成与释放，增强机体的纤溶功能。因此能改变血液高凝状态患者的血栓形成过程，可防止血栓进一步扩展，并溶解已经形成的血栓，增加了胎盘组织的血流灌注。这对阻止RSA的发生、发展有重要的意义。D-D是纤维蛋白特异性降解产物，它的增高反映了凝血和纤溶系统的激活，而TT的延长能反映凝血功能改变。观察组治疗后D-D水平显著下降、TT延长，血流动力学显著改善。相对肝素而言，LMWH不仅有更强的抗栓能力，还能使RSA患者血液中的纤溶因素和抗凝物质发生变化，从而增加胎盘血液流量，保护胎儿供氧量。D-D水平的下降和TT的延长正是这种抗凝作用的体现。王丽[17]研究表明，应用LMWH治疗RSA患者后可取得较高的活产率，且早产例数明显降低，支持本研究结果。除此之外，LMWH可影响滋养层细胞发育能力[18]，促进胚胎发育，并能降低免疫相关细胞因子在妊娠免疫中的作用，减少流产的发生。

综上所述，LMWH联用主动免疫治疗RSA效果显著，可明显改善患者血流动力学，缓解血栓前状态，对妊娠结局有重要的意义。

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（收稿日期：2019-01-15  本文编辑：崔建中）