早产和足月新生儿坏死性小肠结肠炎的影响因素分析

潘炜祺 刘巧玉 袁贵龙

[摘要]目的 探討早产和足月新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）发病的影响因素。方法 回顾性分析2006年1月～2018年9月在我院分娩并确诊为NEC的93例新生儿的临床资料，按照胎龄将其分为早产儿NEC组（36例）和足月儿NEC组（57例）。同时根据相似的胎龄、体重选择同期入住我院新生儿科的186例非NEC新生儿，按照胎龄将其分为早产儿对照组（72例）和足月儿对照组（114例），分别对早产儿和足月儿的NEC发病特点及可能影响NEC发病的各种因素进行分析。结果 早产儿NEC的发病日龄与胎龄成负相关（r=-0.568，P=0.000）;足月儿NEC的发病日龄与胎龄无显著相关性（r=-0.047，P=0.729），与母亲分娩年龄亦无显著相关性（r=0.146，P=0.277）。早产儿中，NEC组与对照组患儿的口服益生菌及呼吸窘迫综合征（RDS）情况比较，差异有统计学意义（P<0.05）;足月儿中，NEC组与对照组的贫血及高胆红素血症情况比较，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，在早产儿中，口服益生菌是NEC的保护因素（β=-2.003，OR=0.135，95%CI：0.053～0.346，P=0.000），RDS是NEC的危险因素（β=1.456，OR=4.289，95%CI：1.309～14.059，P=0.016）;在足月儿中，贫血是NEC的危险因素（β=1.142，OR=3.132，95%CI：1.568～6.256，P=0.001），高胆红素血症是NEC的保护因素（β=-2.386，OR=0.092，95%CI：0.017～0.498，P=0.006）。结论 在早产儿中，口服益生菌是NEC的保护因素，RDS是NEC的危险因素;在足月儿中，高胆红素血症是NEC的保护因素，贫血是NEC的危险因素。

[关键词]坏死性小肠结肠炎;早产儿;足月儿;危险因素

[中图分类号] R722.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）7（a）-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of necrotizing enterocolitis （NEC） in preterm and full-term neonates. Methods The clinical data of 93 neonates born in our hospital from January 2006 to September 2018 and diagnosed with NEC were retrospectively analyzed. According to gestational age， they were divided into preterm NEC group （36 cases） and full-term NEC group （57 cases）. At the same time， according to the similar gestational age and body weight， 186 non-NEC neonates who were admitted to the neonatology department of our hospital during the same period were divided into the preterm control group （72 cases） and the full-term control group （114 cases） according to gestational age. The characteristics of NEC in preterm and term infants and various factors that might affect the incidence of NEC were analyzed. Results The age of onset of NEC in preterm infants was negatively correlated with gestational age （r=-0.568， P=0.000）. There was no significant correlation between the age of onset NEC and gestational age in the term infants （r=-0.047， P=0.729）， and there was no significant correlation between the age of onset NEC and mother delivery age （r=0.146， P=0.277）. In the preterm infants， there were significant differences in oral probiotics and respiratory distress syndrome （RDS） between the NEC group and the control group （P<0.05）. In the full-term infants， there were significant differences in anemia and hyperbilirubinemia between the NEC group and the control group （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that oral probiotics was the protective factors for NEC in preterm infants （β=-2.003， OR=0.135， 95%CI： 0.053-0.346， P=0.000）， and RDS was the risk factor for NEC （β=1.456， OR=4.289， 95%CI： 1.309-14.059， P=0.016）. In full-term infants， anemia was the risk factor for NEC （β=1.142， OR=3.132， 95%CI： 1.568-6.256， P=0.001）， and hyperbilirubinemia was the protective factor for NEC （β=-2.386， OR=0.092， 95%CI： 0.017-0.498， P=0.006）. Conclusion Oral probiotics is a protective factor and RDS is a risk factor of NEC in preterm infants. Hyperbilirubinemia is a protective factor and anemia is a risk factor of NEC in the full-term infants.

[Key words] Necrotizing enterocolitis; Preterm infants; Full-term infants; Risk factor

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿科最常见的胃肠道急症，临床上以腹胀、呕吐、腹泻、便血为主要表现，严重者可并发休克及多器官功能衰竭，腹部X线检查以肠壁囊样积气为特征[1]。自NEC被首次描述以来，NEC患儿的总体存活率无明显提升[2]。NEC的病因至今尚未完全明确，考虑与早产、肠道黏膜发育不成熟、血流动力学改变、异常细菌定植、不合理喂养等多种因素有关[3]。根据文献报道，NEC多见于早产儿和低出生体重儿，活产新生儿中NEC的发病率为0.5‰～5‰[3]，胎龄越小，体重越低，发病率越高，预后越差[4]。我院从2006年1月～2018年9月共分娩活产婴儿74 218例，其中并发NEC的婴儿93例，发病率为1.25‰，与文献报告相符[3]。但我院分娩新生儿并发NEC的病例以足月儿为主，占61.3%，与文献报道明显不符[4]。推测我院NEC发病以足月儿为主的现象，可能与医务人员对足月儿NEC危险因素的认识不足有关。因此，积极寻找不同胎龄新生儿NEC发病的危险因素及保护因素，对于预防疾病发生尤为重要。本研究回顾了我院NICU收治的NEC病例，并对其发病特点和影响因素进行分析，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2006年1月～2018年9月在我院分娩并确诊为NEC的93例新生儿的临床资料，均符合《实用新生儿学》NEC诊断标准[1]。其中男55例，女38例;自然分娩39例，剖宫产54例;发病日龄为出生后1～37 d。胎龄<37周的早产儿NEC有36例（其中Ⅰ期17例，Ⅱ期12例，Ⅲ期7例），发病日龄为出生后2～37 d，中位8（6，15）d。胎龄≥37周的足月儿NEC有57例（其中Ⅰ期27例，Ⅱ期21例，Ⅲ期9例），发病日龄为出生后1～15 d，中位5（3，7.5）d。同时根据相近的出生日期、胎龄和体重，按照1∶2的形式，選择同期入住我院新生儿科的186例非NEC新生儿作为对照组，按照胎龄将其分为早产儿对照组（72例）和足月儿对照组（114例）。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均由其监护人签署相关知情同意书。

1.2方法

回顾统计分析各组病例的临床资料，对其性别、胎龄、出生体重、发病日龄、分娩方式等基础资料进行分析，对可能影响NEC发病的各种因素与NEC发病情况进行分析。

1.3统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，所有计量资料均经Kolmogorov-Smirnov正态性检验，正态分布的资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;非正态分布的资料以中位数及上下四分位数[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较采用秩和检验;相关分析采用Spearman相关分析;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验;对各可能的影响因素进行单因素分析，然后将P<0.05的变量进行Logistic回归分析，效应量以OR值及其95%CI表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 NEC的发病日龄与胎龄、母亲年龄的相关性分析

早产儿NEC的发病日龄与胎龄成负相关（r=-0.568，P=0.000），即胎龄越小，发病越晚;与母亲分娩年龄无显著相关性（r=0.037，P=0.829）。足月儿NEC的发病日龄与胎龄无显著相关性（r=-0.047，P=0.729），与母亲分娩年龄亦无显著相关性（r=0.146，P=0.277）。

2.2早产儿和足月儿NEC的单因素分析

早产儿和足月儿的NEC组与对照组患儿的性别、胎龄、出生体重、入院日龄、分娩方式、母乳喂养等资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）;早产儿中，NEC组与对照组患儿的口服益生菌及RDS情况比较，差异有统计学意义（P<0.05）;足月儿中，NEC组与对照组的贫血及高胆红素血症情况比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.3早产儿和足月儿NEC的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入Logistic回归模型，进行回归分析，结果显示，在早产儿中，口服益生菌是NEC的保护因素，RDS是NEC的危险因素（P<0.05）;在足月儿中，贫血是NEC的危险因素，高胆红素血症是NEC的保护因素（P<0.05）（表2）。

3讨论

根据文献报道，早产儿NEC的发病日龄与胎龄成负相关，即胎龄越小，发病越晚[5]。本研究中的病例资料符合这个发病特点，且足月儿的发病日龄低于早产儿，这种现象提示不同胎龄新生儿NEC的发病机制、危险因素及保护因素可能并不相同。

益生菌能产生抗菌物质，可与病原体竞争黏附上皮细胞和获取营养物，并参与宿主的免疫调节，抑制细菌毒素产生，从而增加肠道黏膜屏障保护功能，降低肠道致病菌入侵的概率[6]。研究表明，口服益生菌可以降低早产儿NEC的发病率，且单独使用乳杆菌或同双歧杆菌联合使用均有效[3，7]。我科使用的益生菌均为含双歧杆菌的制剂。本研究结果提示，早产儿NEC组的益生菌使用率显著低于早产儿对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。经Logistic回归分析显示，口服益生菌是早产儿NEC的保护因素（P<0.05）。但需要注意的是，对于早产儿是否应常规使用益生菌来预防NEC仍然存在争议，不同菌株的疗效和安全性也可能不同，目前尚无充分证据去制定最佳的治疗方案[8-9]。

RDS常见于早产儿，是由于肺表面活性物质缺乏导致生后早期出现呼吸窘迫症状，是引起早产儿机体缺氧的常见因素[10]。缺氧时体内血液重分布，肠道供血减少，导致肠黏膜损伤，而NEC的发生可能与此有关[3]。有研究表明，对RDS患儿采取更积极的治疗措施，如早期无创正压通气治疗、重复应用肺表面活性物质，可降低NEC的发生率[11]。因此，对于RDS患儿，需采取各种措施，尽早改善缺氧状况。

貧血是新生儿的常见并发症。有研究认为输血增加发生NEC的风险，但也有研究认为无证据表明输血与NEC相关[12]。针对早产儿贫血，除了输注红细胞治疗外，还常应用EPO治疗[13]，而EPO对肠上皮细胞的过度自噬和凋亡有保护作用[14]。在本研究中，EPO在早产儿中应用较多，但无论是早产儿还是足月儿，NEC组和对照组的EPO使用率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。然而，本研究结果提示，贫血为足月儿NEC的危险因素（P<0.05），而不是早产儿NEC的危险因素。原因可能与早产儿应用EPO后改善贫血程度及其对肠道的保护功能有关，但这有待进一步研究证实。在临床工作中，抽血检查所致的医源性失血是住院新生儿发生贫血的一个重要原因。因此，合理安排检查，减少贫血的发生，对于预防NEC有重要意义。

高胆红素血症在新生儿中非常普遍，往往以间接胆红素增高为主。有研究表明，胆红素具有抗氧化活性，是防御各种氧化物损害的自由基清除剂[15]。而肠道组织缺血再灌注及氧自由基破坏未成熟肠道屏障是NEC的重要发病因素[16]。因此，推测高胆红素血症可能加速肠道自由基的清除，从而降低NEC的发生率。有多中心调查研究认为高胆红素血症可能为早产儿NEC的保护因素[17]，但这一观点目前缺乏更多文献支持。光疗是治疗新生儿高胆红素血症的常用方法，住院早产儿光疗指征往往更宽松[18]，我科早产儿住院期间出现高胆红素血症后会尽早给予光疗。但有研究表明，光疗可对早产儿的血内皮素及一氧化氮水平产生影响，但对足月儿无显著影响，而血管收缩主要由内皮素-1介导，血管舒张主要由一氧化氮介导，这些物质参与了肠缺血损伤和NEC的发生，胎龄越小，光疗时间越长，可能使血流动力学越不稳定[19-20]。因此推测光疗降低胆红素水平的同时，还可能影响早产儿血流动力学，增加NEC风险。而早产儿光疗更积极，可能是本研究中高胆红素血症为足月儿NEC保护因素，而非早产儿NEC保护因素的原因。但这仍有待多中心大样本的研究进一步证实。

NEC作为一种病因复杂的疾病，目前认为任何一个高危因素均不能单独造成NEC。正因如此，每位NEC患儿发病的原因和临床特征可能都不尽相同。在本研究中，传统意义上的高危因素及保护因素，如窒息、母亲感染、脐静脉置管、母乳喂养等，在NEC组和对照组中的差异均无统计学意义。出现这种情况的原因，一方面可能与样本量偏小有关，另一方也可能与临床治疗中对传统高危因素更重视、更警惕，从而采取各种临床措施减轻了这些高危因素对发病的影响有关。鉴于本研究的局限性，仍需继续提倡母乳喂养，严格掌握窒息儿的开奶、加奶的指征。

[参考文献]

[1]邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2011，477-483.

[2]Hackam DJ，Sodhi CP，Good M.New insights into necrotizing enterocolitis：From laboratory observation to personalized prevention and treatment[J].J Pediatr Surg，2019，54（3）：398-404.

[3]王千.新生儿坏死性小肠结肠炎的研究进展[J].中国小儿急救医学，2017，24（8）：610-615.

[4]黄艳，梁小琴，张敏，等.新生儿坏死性小肠结肠炎不良预后危险因素分析[J].中华新生儿科杂志（中英文），2018， 33（5）：368-371.

[5]Yee WH，Soraisham AS，Shah VS，et al.Incidence and timing of presentation of necrotizing enterocolitis in preterm infants[J].Pediatrics，2012，129（2）：e298-e304.

[6]Markowiak P，Slizewska K.Effects of probiotics，prebiotics，and synbiotics on human health[J].Nutrients，2017，9（9）：1-30.

[7]Sun J，Marwah G，Westgarth M，et al.Effects of probiotics on necrotizing enterocolitis，sepsis，intraventricular hemorrhage，mortality，length of hospital stay，and weight gain in very preterm infants：a Meta-analysis[J].Adv Nutr，2017，8（5）：749-763.

[8]Pell LG，Loutet MG，Roth DE，et al.Arguments against routine administration of probiotics for NEC prevention[J].Curr Opin Pediatr，2019，31（2）：195-201.

[9]Heikamp E.Revisiting the use of probiotics in premature infants for the prevention of NEC[J].J Pediatr，2018，195：3.

[10]Sweet DG，Carnielli V，Greisen G，et al.European Consensus Guidelines on the management of respiratory distress syndrome-2016 update[J].Neonatology，2017，111（2）：107-125.

[11]Smolarova S，Kocvarova L，Matasova K，et al.Impact of updated European Consensus Guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome on clinical outcome of preterm infants[J].Adv Exp Med Biol，2015，835：61-66.

[12]Garg P，Pinotti R，Lal CV，et al.Transfusion-associated necrotizing enterocolitis in preterm infants： an updated meta-analysis of observational data[J].J Perinat Med，2018，46（6）：677-685.

[13]Qiao L，Tang Q，Zhu W，et al.Effects of early parenteral iron combined erythropoietin in preterm infants：A randomized controlled trial[J].Medicine （Baltimore），2017，96（9）：e5795.

[14]Martin C，Patel M，Melendez-Ferro M，et al.Erythropoietin-induced cytoprotection in intestinal epithelial cells is linked to system Xc^{[J].Exp Cell Res，2017，352（2）：202-206.}

[15]赖芳芳，张丙宏.胆红素对新生儿神经系统影响的研究进展[J].医学综述，2018，24（9）：1704-1708.

[16]Ozsurekci Y，Aykac K.Oxidative stress related diseases in newborns[J].Oxid Med Cell Longev，2016，2016：2 768 365.

[17]陸妹.新生儿坏死性小肠结肠炎危险因素或保护因素的多中心调查研究[D].广州：南方医科大学，2013.

[18]中华医学会儿科学分会新生儿学组，编辑委员会中华儿科杂志.新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识[J].中华儿科杂志，2014，52（10）：745-748.

[19]柳国胜，吴慧，吴本清，等.光疗对早产儿血内皮素及一氧化氮水平的影响及临床意义[J].中国小儿急救医学，2006，13（5）：423-425.

[20]甘馨.新生儿坏死性小肠结肠炎研究进展[J].中国当代儿科杂志，2018，20（2）：164-169.

（收稿日期：2019-01-16  本文编辑：任秀兰）