Caprini风险评估模型预测恶性肿瘤住院患者深静脉血栓形成的确证性研究*

邝允勋 李佳玉 何海龙 罗小云

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE）和下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。很早临床上就意识到VTE是导致肿瘤患者死亡的重要因素，目前成为仅次于肿瘤本身导致患者死亡的第二大原因［1-2］。国内外对于肿瘤相关性血栓的预防越来越重视，相继制定了相关指南［3-4］。预防血栓首先需要对血栓的风险进行评估。肿瘤相关性血栓的形成涉及肿瘤性质和治疗等多方面因素。肿瘤相关性血栓的预测需要一个综合判断，但目前鲜见统一的血栓预测模型。Caprini 血栓风险模型是目前应用较广泛的血栓预测量表之一。《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗中国专家指南》中指出，Caprini评估模型多用于手术后血栓风险的评估［4］，胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识推荐采用改良的Caprini 模型［5］。Caprini 风险评估体系是一个综合性的血栓预测模型，在恶性肿瘤患者中的应用研究近些年逐渐开展，是否适用于肿瘤患者仍缺乏有力的证据。本研究组自2015年开始对住院患者的VTE防治进行血栓评估体系的研究［6］。本研究在此基础上对恶性肿瘤住院患者病例进行分析，探讨Caprini风险评估模型在恶性肿瘤患者中预测下肢深静脉血栓形成的有效性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2015年1月至2017年1月在首都医科大学附属北京世纪坛医院住院期间接受下肢深静脉血栓形成筛查的恶性肿瘤患者。入选标准：经病理学确诊的恶性肿瘤住院患者。排除标准：住院期间接受过抗凝治疗或物理预防措施；入院2日内的新发血栓；因深静脉血栓形成接受治疗的住院患者；因易栓症、心房纤颤等长期接受抗凝治疗的患者；无法证实为住院期间新发的深静脉血栓形成。

1.2 标准

下肢深静脉血栓形成诊断标准：参考中华医学会外科学分会血管外科学组深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2 版）［7］。诊断均经影像学检查确诊。影像学检查包括下肢深静脉超声检查或静脉造影，下肢静脉计算机断层扫描血管成像或核磁共振血管成像检查。

Caprini风险评估模型标准：采用2010年版Caprini 风险评估模型，对恶性肿瘤患者进行DVT 风险评分并判断风险等级［8］。分为低中危（总分≤2分），高危（总分3～4分），极高危（总分≥5分）3个等级。Khorana 风险模型以胃癌、胰腺癌为2 分，肺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、肾癌，化疗前血小板计数≥350×109/L，血红蛋白水平＜100 g/L或者促红细胞生长因子治疗、化疗前白细胞计数＞11×109/L、体重指数≥35分别为1分，计算总分。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件分析数据，Medcalc 19.0统计软件进行ROC曲线分析和AUC的比较。计量资料用或M（P25～P75）表示，发生率用百分率表示。计量资料中正态数据的样本均数比较用t检验，非正态数据比较用秩和检验，计数资料用卡方检验。Caprini不同风险等级的DVT发生率的比较采用Mann-WhitneyU检验。绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）对Caprini模型对深静脉血栓形成的预测和临界值的特异度和敏感度进行评估，Caprini模型和Khorana风险模型的ROC曲线下面积比较采用Z检验。以双侧P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

对首都医科大学附属北京世纪坛医院2015年1月至2017年1月住院的504 例恶性肿瘤患者进行DVT筛查，其中男性262例，女性242例；中位年龄60（18～90）岁，中位住院天数18（2～124）天。恶性肿瘤包括肺癌86例、乳腺癌66例、胃癌64例、结直肠癌85 例、食管癌26 例、肝癌38 例、子宫癌33 例、卵巢癌28例、甲状腺癌18例、软组织恶性肿瘤17例、前列腺癌11 例、白血病8 例、胰腺癌6 例、膀胱癌5 例、骨恶性肿瘤5 例、恶性淋巴瘤3 例、脑部恶性肿瘤3 例、多发骨髓瘤2例。住院期间发生DVT（DVT 组）为63例（12.5%），未发现深静脉血栓（非DVT 组）为441 例（87.5%），其中小腿肌间静脉血栓44 例，腘静脉水平以上的近心端深静脉血栓19例，其中有症状肺栓塞2例。各肿瘤的DVT发生率分别为多发骨髓瘤100%、恶性淋巴瘤33.3%、脑部恶性肿瘤33.3%、前列腺癌20.0%、骨恶性肿瘤20.0%、前列腺癌18.2%、卵巢癌17.9%、胃癌17.2%、胰腺癌16.7%、食管癌14.3%、肝癌13.2%、白血病12.5%、肺癌11.6%、甲状腺11.1%、结直肠癌10.6%、子宫癌3.0%、乳腺癌0.6%、软组织恶性肿瘤0。

2.2 Caprini风险模型预测深静脉血栓的评估

总体患者的Caprini评分中位数5（4～7）分，最低2 分，最高13 分。深静脉血栓形成组的Caprini 得分中位数为6（4～8）分，高于未发生深静脉血栓组5（4～7）分，差异具有统计学意义（P=0.004）。Caprini低中危组11 例（2.18%），其中乳腺癌4 例、胃癌3 例，结直肠癌、食管癌、前列腺癌、白血病各1 例；高危组178 例（35.32%），其中乳腺癌43 例、胃癌34 例、结直肠癌28 例、肝癌19 例、甲状腺癌10 例、肺癌8 例、子宫癌8例、食管癌6例、软组织恶性肿瘤6例、胰腺癌4例、前列腺癌4 例、卵巢癌2 例、骨肿瘤2 例，淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌各1 例；极高危组315 例（62.50%），其中肺癌78 例、结直肠癌56 例、胃癌27例、卵巢癌26 例、子宫癌25 例、乳腺癌19 例、肝癌19例、食管癌19例、软组织肿瘤11例、甲状腺癌8例、前列腺癌6例、白血病6例、膀胱癌4例、骨肿瘤3例、脑恶性肿瘤3例、胰腺癌2例、淋巴瘤2例、多发骨髓瘤1例。DVT发生率分别为0、9.6%、14.60%，三个等级深静脉血栓形成发生率的差异接近有统计学意义（Z=-1.933，P=0.053）。Caprini 模型和深静脉血栓的ROC曲线下面积为0.611（P=0.004，图1）。临界值为6 分时，约登指数（Youden index）最大为0.151，敏感度和特异度分别为60.31%和55.56%。以Caprini 5分为临界值的约登指数为0.12，敏感度和特异度分别为73.02%和39%。

2.3 Caprini和Khorana风险预测模型的比较

Caprini 模型的AUC 为0.61（95%CI：0.54～0.69，P=0.004），Khorana模型的AUC为0.65（95%CI：0.57～0.72，P＜0.001），两者差异无统计学意义（Z=0.674，P=0.500，图1）。在接受手术的恶性肿瘤患者中，Caprini模型的AUC 为0.85（95%CI：0.66～0.96，P＜0.010），Khorana 模 型AUC 为0.68（95%CI：0.47～0.84，P=0.180）。对于非手术接受化疗患者，Khorana 模型的AUC 为0.72（95%CI：0.61～0.82，P=0.010），Caprini 模型为0.55（95%CI：0.44～0.67，P=0.540）。

图1 Caprini和Khorana评分的ROC曲线

3 讨论

Caprini 大多应用在专科肿瘤中［9-13］，而且尚存在争议［12-13］，目前缺乏对各种恶性肿瘤的综合分析的研究。本研究分析综合医院中的恶性肿瘤，涵盖普外科、泌尿外科、妇科、胸外科、神经外科、血液科等各科恶性肿瘤患者。结果提示发生深静脉血栓的肿瘤患者的Caprini 分数高于未发生深静脉血栓患者，而且随着预测风险等级的升高，DVT 的发生率也有升高的趋势，显示Caprini 评分和恶性肿瘤患者中的VTE发生具有一定的相关性。

Caprini 预测模型的区分度从ROC 曲线上看，虽然对肿瘤VTE 的发生具有一定的预测价值，但AUC仅有0.61，这与其他研究结果类似［14］。在8 216 例综合性住院患者大样本的确证性研究中，不同风险等级对VTE发生的曲线下面积同样为0.698［15］。风险预测模型若曲线下面积不高，说明在风险模型中患者发生VTE的风险比较接近。

目前在肿瘤患者中评估Caprini预测模型的有效性的研究大多以不同风险等级之间VTE具有不同差异进行校准度的评估。在本研究中，ROC 曲线分值为6 分时，Youden 指数为最大，这很可能与大部分患者处于高风险等级有关。本研究中97.82%患者为Caprini 4分以上，其中63.5%为5分以上，因此在肿瘤患者以5分为截断值划定最高危时，Caprini模型无法很好的预测VTE 的发生。在VTE 高危患者中评估Caprini 模型的有效性，有研究认为应进行亚组分析，以便更准确预测VTE 发生，取11 分为截断值时准确性更高［16-17］。恶性肿瘤住院患者绝大多数处于高风险等级，在食管癌手术患者中以9分为截断值的曲线下面积可达0.818［10］。为了更好预测此部分高危患者VTE 发生，Caprini 评分在对恶性肿瘤患者风险等级的划分还需进一步明确。

虽然肿瘤患者VTE的风险预测有Khorana、Vienena 等评估体系，但仍无最佳预测模型［18］，所以不难理解本研究中Caprini 和Khorana 模型的AUC 差异并无统计学意义。不同的血栓预测模型适用的恶性肿瘤患者对象并不一致，Khorana 更多的体现了不同肿瘤的VTE 的风险，因此在非手术行化疗患者中预测性好。Caprini 风险模型更多体现了手术的危险因素，因此在恶性肿瘤的手术患者中，Caprini 模型的预测性高。Caprini 模型并没有区分不同性质的肿瘤以及具体的化疗治疗方法，有可能会导致对于接受不同治疗方法的恶性肿瘤模型的区分度不高。

肿瘤相关性血栓与患者的特征、肿瘤的性质和部位、肿瘤的治疗相关［1，19］。Caprini模型仅区分是否有恶性肿瘤，化疗、中心静脉插管等危险因素，对恶性肿瘤的相关危险因素体现不充分。Khornana模型强调了不同性质的肿瘤，但主要针对的是化疗患者，两者均具有一定缺陷。如能综合Caprini和Khorana模型各自的特点建立模型，将可能得到更好的预测效果。这在《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗中国专家指南》中列出的危险因素中已得到体现［4］。

本研究局限性是单一中心、样本量较小。Caprini血栓评估模型在恶性肿瘤患者中的应用还需进一步的研究来确证。