儿童肾上腺皮质癌的诊断与预后

陈琛君 郭云飞 马耿 葛征 陆如纲 邓永继 王利霞 董隽

肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是少见的肾上腺恶性肿瘤，在儿童期尤为罕见。其临床表现多样，预后差。术前术后的诊断和鉴别诊断显得尤为重要。本研究分析10例ACC患儿的临床表现、实验室检查、辅助检查和病理结果。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取南京医科大学附属儿童医院2010年9月至2018年3月收治的ACC病例10例。其中男性5例，女性5例，男女比5：5；年龄5个月至11岁9个月，平均年龄（53.3±48.4）个月。发生于左侧和右侧肾上腺比例4：6；平均住院（20.7±7.8）天。入选标准：1）本院住院患儿；2）经历手术治疗；3）病理证实为肾上腺皮质癌。排除肾上腺皮质瘤（adrenalcortical adenoma，ACA）的患儿。本研究经过南京医科大学附属儿童医院医学伦理委员会批准（编号：201901014）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 10例患儿均行手术治疗。仅给予开放活检1例，开放手术切除8例（80.0%），腹腔镜手术切除1例。手术时间（164±79.2）min，术中输血（1.3±1.0）U悬浮少白红细胞悬液。

1.2.2 观察指标 观察10例患儿的临床表现，实验室指标，辅助检查，病理检查结果与预后。

1.3 统计学方法

采用GraphPad Prism 8.0 软件，所有均数比较采用t检验，方差不齐采用Welch 矫正。性别部位分布差异、内分泌异常、分期差异、手术切除与预后关系采用Fisher 精确概率计算。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

10例患儿的首发表现各异，其中腹痛3例，阴茎增大2例，肥胖、发热、多毛、腹胀、阴毛发育各1例。临床症状按照高血压、包块压迫症状、激素相关症状分类：高血压6例；包块压迫症状包括腹部包块、腹痛、腹胀、呕吐；激素相关症状包括皮质醇症、外周性早熟、女性男性化（表1）。其余临床表现为痤疮、阴蒂肥大、色素沉着、声音低哑、阴茎短小、体重增加或减少、发热、尿频、尿失禁、腹泻、抽搐、易激惹等。最常见的临床表现为腹部包块8例（80.0%）、高血压6例（60.0%）、皮质醇症6例（60.0%）和外周性早熟5例（50.0%）。从首发症状出现至临床确诊肾上腺占位的时间为1天至2年，中位时间1个月。9例患儿无明确遗传背景，1例有家族性息肉病史。

2.2 实验室检查

全组患儿完善血常规、血生化检查，无贫血病例，血清电解质异常表现为低血钾1例。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）8例升高，平均（931.1±840.7）U/L。5例神经烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）升高，平均（60.2±68.5）ng/mL。4例血皮质醇增高，平均（735.3±576.1）nmol/L。8例促肾上腺皮质激素（adreno-corticotropic-hormone，ACTH）和醛固酮均正常，睾酮升高2例。

2.3 辅助检查

9例行腹部CT平扫+增强扫描，其中7例本院完成，2例外院完成。1例患儿给予全腹部MRI检查。CT表现为肾上腺区域圆形、类圆形、不规则的肿块，密度均匀或不均匀，包块内可有坏死、钙化等。肿块有压迫周围组织征象，3例伴有周围组织的浸润，1例包绕血管。增强后CT值往往增高明显。其中7例本院CT结果，大多数表现为肾上腺区域不规则肿块伴有出血坏死，周边组织压迫或浸润（图1）。

2.4 临床分期

按照（European Network for the Study of Adrenal Tumours，ENSAT）分期系统进行分期，其中Ⅰ期2例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期6 例，Ⅳ期0 例。肿瘤最大径≤5.0 cm 2例，5.0～10.0 cm 3例，≥10.0 cm 5例。T1N0M0期2例，T2N0M0期2例，T3N0M0期4例，T4N0M0期2例。

2.5 手术情况

全组患儿均手术治疗。开放活检1例，开放部分切除3例，开放完整切除5例，腹腔镜完整切除1例。活检和部分切除病例术前辅助检查未见腹膜后肿大淋巴结，术中未送检淋巴结；完整切除病例术前辅助检查和术中探查主动脉旁和下腔静脉旁未见肿大淋巴结，未送检。

2.6 病理结果

病理检查、免疫组织化学明确。肿瘤细胞大多多形性，胞质丰富，嗜酸性多见，病理性核分裂像多见，核分级高，间质血窦丰富，可见坏死、肿瘤浸润、血管侵犯等。7 例Vimentin、9 例SYN、6 例Inhibin-a染色阳性，10例CgA、7例S100、8例EMA阴性，Ki-67为5%～70%。按照Weiss 评分系统分级（表2），评分为3.0～6.0分，平均（3.6±1.0）分；≥3.0分诊断为ACC。

表1 ACC的临床表现

表2 ACC的病理Weiss评分

2.7 术后治疗

全组患儿均未行放疗或化疗。Ⅲ期患儿未口服米托坦治疗。

2.8 随访

2例患儿失访，8例中位随访时间11.5个月（3个月至2年）。8例中4例死亡，分别于术后3、5、5、10个月死亡。死亡4例均为Ⅲ期，其中3例伴有内分泌改变，皮质醇明显升高。4例生存，均手术完全切除，其中Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例；3例伴有内分泌改变，4例皮质醇正常。活检病例失访，3例部分切除患儿均死亡，完整切除1例死亡，失访1例，4例生存。随访1例带瘤生存（4～6 mm）。1例仍有高血压存在。术后随访期间死亡患儿4例中1例皮质醇恢复正常，3例未复查；生存患儿4例复查皮质醇正常。

2.9 预后相关因素

随访8例患儿分为死亡组和生存组，比较其年龄、性别、肾上腺左右侧、内分泌异常、LDH、皮质醇、分期、最大直径、Ki-67、Weiss评分、手术切除率对预后的影响，提示差异均无统计学差异（均P＞0.05，表3）。

表3 ACC预后相关因素

3 讨论

ACC 是较为罕见的肾上腺恶性肿瘤，其发病率约百万分之0.5～2例/年。儿童期、40～50岁为发病高峰期，男女比例约1.5：1。10%ACC为偶发，有些可能继发于Beckwith-Wiedeman综合征、Li-Fraumeni综合征、先天性肾上腺增生症、多发性内分泌肿瘤MEN1、家族性息肉病、β-catenin 基因突变等［1-4］。ACC 恶性程度较高，病情发展较快，呈浸润性生长，较易侵犯周围的肾脏、肝脏、胰腺等器官，术后死亡率较高，复发几率较高。虽然ACC的诊断目前仍依赖术后的病理结果，但术前对于ACC 的早期诊断和评估不可忽视，可以为手术方案选择、并发症的防治以及术后的预后情况指明方向。在儿童期最常见的肾上腺区域肿瘤为神经母细胞瘤，除此之外需要与ACA、嗜铬细胞瘤、淋巴瘤、血管瘤、转移瘤、感染、出血等鉴别。本研究主要从临床表现、实验室检查、影像学检查和病理检查结果评估ACC的诊断。

欧洲肾上腺肿瘤协会［5］提出ACC的临床评估需要考虑以下4个方面：1）与激素分泌过量相关的症状；2）高血压；3）包块局部压迫症状；4）遗传背景。本组病例最常见的临床表现为腹部包块（80.0%），其次为高血压（60.0%）。首发症状最常见为腹痛（30.0%）。ACC的患儿往往包块较大，本组肿瘤最大径≥10.0 cm者占50%，较易发现。有研究［5］表明肿瘤最大径≥4 cm的肾上腺肿瘤恶性可能性更高。与ACA相比，ACC的临床表现和成人有差异，儿童期外周性早熟相对多见，可表现为男性女性化、女性男性化、阴茎增大、阴毛发育、声音加深、乳房发育等［6］。这部分患儿往往先于内分泌科就诊，偶然发现肾上腺包块。皮质醇症（cushing syndrome，CS）主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。本组病例中皮质醇表现不少见，占60%，与成人类似。临床表现为功能性肿瘤更加容易与神经母细胞瘤、淋巴瘤、血管瘤等鉴别。

实验室检查行血常规、血生化、肾上腺激素、性激素以及肿瘤指标的检测。本组无贫血病例。电解质低血钾仅1 例，为皮质醇症合并醛固酮症的患儿。有研究［6］表明LDH在鉴别诊断ACC和ACA之间有一定作用，ACC 的LDH 值明显高于ACA。本研究同样发现在ACC 中LDH 升高较为明显（80.0%），4例高于1 000 U/L。肾上腺激素检测对于鉴别嗜铬细胞瘤有一定的临床意义，对于评估围手术期风险有优势。对于外周性早熟的患儿完善相关的性激素检查可以从内分泌方面发现病因。肿瘤指标NSE 升高较多见，与神经母细胞瘤不易鉴别。

随着影像学检查手段的丰富，分辨率进一步提高，CT、MRI、PET-CT 的使用对于鉴别ACC起到重要的作用。CT可以判断肿瘤的边界、有无局部侵犯、评估淋巴结情况；MRI 可以观察有无瘤栓、有无软组织浸润；PET-CT在肿瘤远处转移方面更有优势。Bharwani等［7］指出若包块直径＞4 cm，边缘不规则，瘤体中央内有坏死，密度不均，有钙化，局部有侵犯，肾静脉或者下腔静脉扩张，ACC可能性更大。Tian等［8］指出对于直径＞5 cm 的ACC 和ACA，除了复发、转移及静脉癌栓可以确诊ACC，其他较难鉴别，良性ACA大多边界清晰，呈现圆形或卵圆形肿块，内部有不均匀的低密度灶，增强后不均匀强化。Zhang 等［9］指出直径较大，边缘增厚，中央衰减较低，扩张至静脉的更加倾向于ACC。Flynt 等［10］认为ACC 体积往往更大，密度更不均一，钙化常见。Petersenn 等［11］提出CT 平扫值＜21 HU 的ACA 可能性更大。伴有周围组织浸润、瘤栓、远处脏器或淋巴结转移的病例可以确诊ACC，PET-CT 在此方面有一定的价值。但也有良性ACA转移至肝脏的病例［12］。PET-CT 在鉴别ACC 与其余良性肿瘤上作用巨大［13］。本组病例中，ACC 更多表现为形态不规则、密度不均匀、边界不清的肿块，肿块直径较大，伴有出血、坏死、钙化，部分有周围脏器浸润。

在手术方案确定前，完善的体格检查、合适的实验室检查、充分的辅助检查缺一不可。对于存在较大的腹部包块，合并有高血压、皮质醇症、各种性早熟症状，内分泌检查皮质醇增高，LDH 增高，辅助检查提示肾上腺占位，伴有周围组织浸润生长者需要尽早做出ACC的诊断，若具备手术条件，需要尽量早期完整切除肿块，对于提高患儿生存率至关重要。

病理学检查是ACC 诊断的标准，但在鉴别ACC和ACA中并非100%准确。Weiss于1984年提出的评分标准目前仍在沿用。其在结构、细胞学、浸润情况3 个方面对肿块进行评估，提出诊断ACC 的9 条标准，满足3 条以上诊断为ACC。高有丝分裂速度＞5/50 HPF，异形有丝分裂，侵犯静脉，核分级高（Fuhrman 3～4），透明细胞质细胞缺失＜细胞总数25%，弥漫性生长方式（超过肿瘤体积1/3），坏死，侵犯血窦，侵犯被膜。其后又提出改良的Weiss评分系统。Wieneke 等［14］认为对于儿童而言，Weiss 评分并不十分准确，提出以下诊断儿童ACC的标准：肿瘤重量＞400 g；直径＞10.5 cm；侵犯周围软组织和（或）邻近器官；侵犯下腔静脉；小静脉浸润；毛细血管窦浸润；肿瘤大片状坏死；核分裂像＞15个/20 HPF（400×）；可见病理性核分裂像。满足4 条以上诊断ACC。Pennanen等［15-16］提出新的Helsinki评分公式：3×有丝分裂率（＞5/50高倍视野）+5×坏死+Ki-67指数，认为评分＞8.5 分的患儿预后较差，ACC 转移更多。虽然评分系统较多，但仍无法准确鉴别ACC。免疫组织化学方面未见特异性的抗体。Mete等［17］比较了ACA和ACC的免疫组织化学结果，发现IGF-2是恶性肿瘤最有用的指标，结合局部网状结构的缺失、血管壁肿瘤侵犯是重要的恶性肿瘤指标。本研究中Vimentin、Syn、Inhibin-a 大部分阳性，CGA、S100、EMA 阴性。9 例Ki-67≥10%。随访死亡的3例患儿Ki-67均≥30%。

早期判断ACC 的预后对后续治疗的选择较关键。Gupta等［18］提出发现早期转移与Wieneke评分高是预后不良的独立因素。Gulack等［19］认为年龄、肿瘤大小、转移和切缘阳性与ACC 的长期生存率相关。本研究初步分析年龄、性别、左右侧、内分泌异常、LDH、皮质醇、分期、最大直径、Ki-67、Weiss 评分、手术切除率对预后的影响，差异无统计学意义，可能与例数较少，统计方差不齐有关。研究提示Ⅰ～Ⅱ期病例均生存，而Ⅲ期死亡率80.0%，分期较低的病例预后相对较好。完整切除病例均生存，而部分切除病例均死亡，手术完整切除肿瘤对预后影响较大。早期发现与诊断，及时手术处理，尽量完整切除对于提高ACC患者预后生存率有益。

ACC 的患儿早期诊断较为困难，预后较差，结合其临床表现、实验室检查、辅助检查早期诊断，选择合适的治疗方案对提高患儿生存率至关重要。结合病理学检查可较好地与其他肾上腺包块相鉴别。