慢性乙型病毒性肝炎合并侵袭性肺真菌感染的临床及影像学特点

唐吉仙 张春意 沈巨信 蒲桂梅

在中国，慢性乙型病毒性肝炎（简称慢性乙肝）是导致肝硬化、肝衰竭等的主要病因，慢性乙肝及其主要并发症（肝硬化和肝衰竭）都可导致肝脏解毒能力下降、机体免疫功能低下、微生态环境失衡及机会性真菌感染日益增多。慢性乙肝患者由于低蛋白血症、单核巨噬细胞系统功能严重受损、白细胞黏附趋化及吞噬功能降低等成为真菌感染的易感人群，引起临床的高度关注。本研究对40例慢性乙肝合并侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection,IPFI）患者的临床资料进行回顾性分析，以期提高对慢性乙肝合并IPFI的认识。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年6月至2018年6月在本院住院并确诊的慢性乙肝合并IPFI的患者40例为研究对象，其中男 29 例，女 11 例，年龄 20~76（53.0±13.4）岁。纳入标准：18~80岁的慢性乙肝合并IPFI的患者；排除标准：排除慢性乙肝合并器官移植、恶性肿瘤、HIV等疾病的患者。

1.2 诊断标准 乙型病毒性肝炎以2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修正的《病毒性肝炎防治方案》为诊断标准[1]。IPFI确诊的诊断标准参照2006年中华内科杂志编委会拟订的《IPFI的诊断标准与治疗原则》[2]。

1.3 肺部CT图像分析 由2位影像医师分析CT征象，并判断是否存在磨玻璃影（GGO）、实变、网格或线样影、结节、胸腔积液。GGO定义为肺密度增高，但不遮盖血管影；实变定义为遮盖血管影的肺密度增高；网格或线样影表现为无数交错的线样影组成网格状或狭长细线样，呈软组织密度[3]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示；计数资料用率表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性乙肝合并IPFI患者的病原菌构成及标本来源 40例患者中肺隐球菌19例（47.5%），肺曲霉菌18例（45.0%），肺孢子菌3例（7.5%）。标本来源包括痰培养13例（32.5%），均为肺曲霉菌；经支气管镜肺泡灌洗液培养3例（7.5%），其中肺曲霉菌1例（2.5%），肺孢子菌2例（5.0%）；经支气管镜肺活检4例（10.0%），其中肺曲霉菌2例（5.0%），肺隐球菌1例（2.5%），肺孢子菌1例（2.5%）；经皮肺穿刺活检20例（50.0%），其中肺曲霉菌2例（5.0%），肺隐球菌18例（45.0%）。

2.2 慢性乙肝合并IPFI患者的临床特点 本文40例慢性乙肝合并IPFI患者在临床表现上无特异性，表现为发热 14例（35.0%）、咳嗽、咳痰 12例（30.0%）、咯血 10例（25.0%）、胸痛2例（5.0%）以及胸闷、气促2例（5.0%）等；其中肺曲霉菌感染患者老年（＞65岁）、入院时高谷丙转氨酶水平（＞400U/L）、低白蛋白水平（＜30g/L）、慢加急性肝衰竭、合并肝硬化或肺结构病比例均高于隐球菌感染患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.3 慢性乙肝合并IPFI患者的CT征象 本文40例慢性乙肝合并患者CT征象中出现最多的为结节，达30例（75.0%），其他依次为合并空洞11例（27.5%）、实变5例（12.5%）、磨玻璃影5例（12.5%）。在病灶分布方面，肺曲霉菌感染的支气管走向分布比例高于肺隐球菌感染，而胸膜分布比例低于肺隐球菌感染，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；在病灶的表现形式方面：结节、实变、磨玻璃影、合并空洞，肺隐球菌感染与肺曲霉菌感染差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。3例肺孢子菌患者CT均表现为弥漫性磨玻璃影。3种真菌感染患者的典型CT征象见图1。

2.4 治疗转归 40例慢性乙肝合并IPFI患者中，死亡3例（7.5%），均为曲霉菌感染且合并慢加急性肝衰竭，血谷丙转氨酶均＞400U/L。

3 讨论

以往人们对侵袭性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）的研究大多集中在HIV、器官移植、肿瘤、糖尿病等一些免疫缺陷或慢性消耗性疾病上，很少关注乙型肝炎患者中IFI的发病情况。有研究报道，只有部分免疫机制不完善的患者（主要为婴幼儿及青少年）在感染乙型肝炎病毒（HBV）后才会进展为慢性乙肝，在慢性乙肝进展过程中，HBV DNA持续复制起关键作用，而天然免疫和获得性免疫均可受到HBV DNA的抑制[4]。Visvanathan等[5]发现，慢性乙肝患者存在人Toll样受体2、库夫氏细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞数量下调的特征。在获得性免疫中，HBV DNA可引起HBV特异性CD4+、CD8+的下调，HbsAg 可减少 IL-12、IL-18 及 IFN的数量[6]。因此，持续HBV DNA的复制使不完善的免疫系统进一步受到损伤，为IFI的发病提供了条件。

表1 肺隐球菌与肺曲霉菌患者的临床特点比较[例（%）]

表2 肺隐球菌与肺曲霉菌患者的CT征象比较[例（%）]

图1 3种肺真菌感染的CT表现（a:肺隐球菌病，胸部CT表现为两肺下叶靠近胸膜多发结节、团块影；b:肺曲霉菌病，胸部CT表现为左侧沿支气管走行的多发斑片状、结节状高密度影，边界欠清，部分内见小空洞；c:肺孢子菌病，胸部CT表现为两侧肺内见弥漫多发大片状淡模糊高密度影，边缘不清，内密度不均匀）

本研究发现在40例慢性乙肝合并IPFI患者中，以隐球菌和曲霉菌感染为主，孢子菌少见。临床症状多表现为发热、咳痰、咯血等，无特异性表现及分布。本研究数据显示男女性别对IPFI的影响差异无统计学意义。老年（＞65岁）、高谷丙转氨酶（＞400U/L）、低蛋白血症（＜30g/L）的慢性乙肝患者合并肺曲霉菌病的比例高于肺隐球菌病；在慢加急性肝衰竭、肝硬化、肺结构病的基础上，慢性乙肝患者更易感染肺曲霉菌病。因此，老年慢性乙肝患者，存在低蛋白血症、谷丙转氨酶升高、慢加急性肝衰竭、肝硬化，肺结构性病的因素越多，发生侵袭性肺曲霉菌病的可能性越大。故治疗方面，在积极应用抗真菌感染的同时，应密切关注肝功能、白蛋白的动态变化，加强护肝、补充白蛋白等基础治疗[7]。

胸部CT检查有助于慢性乙肝合并IPFI的诊断，但该病CT表现多样，特征性征象较少，常为各种表现混合存在。在本研究病例中，多数患者的CT表现为结节、实变、空洞、磨玻璃样等征象共存，形态分布均无特征性。结节多发，可见空洞，和文献报道一致[8]。在40例慢性乙肝患者中，18例合并肺曲霉菌的患者多数在原有肺疾病基础上临床症状加重和（或）肺部CT出现由轻变重的典型变化，出现多发斑片、实变、合并空洞，部分病灶为支气管走向分布，胸膜下分布少见；19例合并肺隐球菌的患者胸部CT多表现为结节、实变、空洞等征象共存，以胸膜下分布为主，亦有支气管走向分布；3例合并肺孢子菌的患者肺部CT早期表现为小片磨玻璃影，病情进展表现为两肺弥漫性磨玻璃样影。在慢性乙肝患者中，尤其合并慢加急性肝衰竭患者的CT表现缺乏特异性，与一般肺部感染、肺结核及肺癌等在影像学上鉴别诊断困难时，需要结合临床实验室资料、病变分布及病变演变才能作出明确诊断。虽然本研究获得有统计学意义的结论较少，但各种致病菌肺部感染的表现仍存在一定差异。在慢性乙肝患者中，高龄、低蛋白血症、高谷丙转氨酶越明显，合并症越多，若同时出现支气管走向分布的结节、空洞的影像学改变，则合并肺曲霉菌感染的比例高于肺隐球菌；如出现广泛的磨玻璃样改变，应考虑到肺孢子菌感染的可能。如患者长期大量应用广谱抗生素，有免疫抑制剂病史及人工肝治疗病史，常规抗炎治疗无效等均应考虑到真菌感染可能[9-10]，多次痰培养、血培养、支气管镜检查及经皮肺穿刺活检有较大的诊断价值。

综上所述，肺部感染是慢性乙肝、尤其是并发肝硬化或慢加急性肝衰竭患者中较常见的一种并发症，严重影响患者肝功能及其预后。因此，早期预防IPFI的发生非常必要，尤其对年龄较大，且并发肝硬化、低白蛋白、肺结构病的患者尤为重要。在临床上，可根据患者自身基础因素、影像学特点来预测IPFI的类型，提早进行早期抗真菌治疗。有效并严密监测患者IPFI的发病情况，可进一步改善预后、降低并发症发病率，有效的改善患者的生存质量。