滋肾育胎丸配合针刺治疗小卵泡排卵的临床观察

卢巧毅,周征,于杰,严杏，唐媛

(广州市中医医院同德分院，广东 广州 510407)

近年来，随着不孕症发病率的逐年增加，以及超声影像技术的快速发展和广泛应用，小卵泡排卵越来越受到临床医生的关注。小卵泡排卵是指最大优势卵泡在平均直径小于18 mm就发生的排卵，属于卵泡发育不良的一种表现。不孕症患者中小卵泡排卵约为6.6%～7.5%[1]，而在不明原因不孕患者中小卵泡排卵占65.0%～68.7%[2]，因此临床上需对其采取积极治疗。本课题组通过研究滋肾育胎丸配合针刺治疗小卵泡排卵的临床疗效，旨在为中医药治疗小卵泡排卵提供一些理论思路及治疗参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2017年5月—2018年12月期间广州市中医医院妇科门诊就诊的患者，共90例。根据临床随机对照试验的原则和方法，将纳入研究的患者分为滋肾育胎丸加针刺治疗组(A 组)、滋肾育胎丸对照组(B 组)及枸橼酸氯米芬对照组(C 组)，每组 30例。研究过程中，滋肾育胎丸对照组3例中途退出研究，最后共87例完成研究。A组30例，年龄22～40(29.21±5.97)岁，病程12～26(16.23±2.65)个月，孕次0～5(1.5±0.6)次；B组27例，年龄24～40(30.76±7.43)岁，病程5～21(15.98±3.84)个月，孕次0～4(1.4±0.5)次；C组30例，年龄23～38(28.32±6.41)岁，病程9～24(16.57±3.29)个月，孕次0～5(1.5±0.4)次。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1)连续经阴道B超监测优势卵泡有排卵征象或卵泡萎缩时卵泡的平均直径<18 mm。2)辨证属于“肾气虚证”。以腰骶酸痛为主症，兼有以下次症：①性欲减退；②腰酸膝软或足跟痛；③健忘；④耳鸣或耳聋；⑤夜尿频多；⑥月经不调，经量或多或少，或提前或错后；⑦月经质稀，经色暗淡；⑧婚久不孕；⑨堕胎或滑胎史。舌脉：舌淡，苔薄白，两尺脉沉弱。3)年龄在20～40岁之间的女性。4)配偶精液检查正常。5)输卵管通畅。6)排除宫腔异常。7)知情同意，愿意接受临床试验观察者。

2 治疗方法

2.1 滋肾育胎丸加针刺治疗组(A组)

月经周期第5天起口服滋肾育胎丸(广州白云山中一药业有限公司，国药准字：004Z24008)，连服10～15天，一直用药至排卵后。每日饭后口服5 g，每日3次。在服药过程中配合针刺治疗,取穴：关元穴、气海穴、中极穴、子宫穴、肾俞穴、三阴交穴、足三里穴、太冲穴及太溪穴。操作手法：补法，每隔10 min捻针1次，留针30 min。卵泡排出后该周期停止针剌治疗。排卵后12天检查血HCG水平判断有无受孕，若未妊娠则进入下一个周期。连续治疗3个月经周期。

2.2 滋肾育胎丸对照组(B组)

月经周期第5天起口服滋肾育胎丸，连服10～15天，一直用药至排卵后。用量为每日口服5 g，每日3次。连服3个月经周期。

2.3 枸橼酸氯米酚对照组(C组)

月经周期第5天开始口服枸橼酸氯米酚(高特制药有限公司，批准文号：H20140688)，50 mg，每日1次，连服5天；若无效，下个周期加量至每日100 mg；若未妊娠则进入下一个周期，连续用药3个月经周期。

3 观察项目

3.1 观察指标

1)采用阴道B超监测卵泡发育情况，并统计排卵率。

2)连续治疗3个月经周期后，再随访半年统计妊娠率。

3)抽取治疗前后3组患者月经周期第2～5天空腹静脉血3 mL，离心取血清，采取化学发光法检测对比3组血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)等激素水平。

4)中医症状积分，采用《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]和文献《中医症状量化方法及其临床应用述评》[4]中的中医症状量化评分原则对患者“肾虚证”的中医症候进行评分。包括腰骶酸痛、性欲减退、胫酸膝软或足跟痛、耳聋耳鸣、夜尿频多、健忘等6个症状。每项依据严重程度无、轻、中、重，分别计 0、2、4、6 分。无为无症状；轻为症状轻微，不影响工作、生活，可以忍受；中为症状较重，已影响工作、生活，尚能忍受；重为症状严重，妨碍工作、生活，难以忍受，需休息和药物治疗。治疗前后各评分1次。

3.2 临床疗效评价标准

参照《中药新药临床研究导原则(试行)》。痊愈：成功受孕或B超监测提示卵泡发育成熟，直径达到18 mm以上排出，连续3个周期以上。好转：虽未受孕，但有至少1个月经周期B超监测有卵泡发育成熟排出，或B超提示卵泡最大直径比前一个周期增加5 mm以上。无效：治疗3个疗程，症状、实验室检查及B超监测均无改善。

3.3 统计学方法

4 结果

4.1 3组治疗后排卵率比较

治疗后A组排卵率为53.3%，B组为33.3%，C组为66.7%。A组排卵率与B组、C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；B组与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗后排卵率比较(例)

注：与B组比较，*P<0.05；与C组比较，△P<0.05。

4.2 3组治疗后妊娠率比较

A组妊娠率高于B组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)，B组妊娠率与C 组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

4.3 3组治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较

治疗前，3组血清FSH、LH、E2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A组血清FSH水平较治疗前降低(P<0.05)，LH、E2水平较治疗前升高(P<0.05)；且A组FSH、LH、E2改善水平优于较B组、C组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，B组血清FSH、LH、E2水平与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，C组血清FSH水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，LH、E2水平均较治疗前升高(P<0.05)。见表3。

表2 3组治疗后妊娠率比较(例)

注：与A组比较，*P<0.05。

表3 3组治疗前后血清性激素指标比较

注：与同组治疗前比较，1)P<0.05；与B组治疗后比较，2)P<0.05；与C组治疗后比较，3)P<0.05。

4.4 3组治疗前后中医症状评分比较

3组治疗前中医症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，A组与B组中医症状评分较治疗前明显下降(P<0.01)，且A组差值优于B组及C组(P<0.05)，C组治疗前后中医症状评分比较无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后中医症状评分比较分)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与A组比较，2)P<0.05。

4.5 3组临床疗效比较

治疗后，A组疗效优于B组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)，B组疗效与C 组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组临床疗效比较(例)

注：与A组比较,*P<0.05。

5 讨论

现代研究认为，排卵主要受到下丘脑-垂体-卵巢生殖性腺轴的调节，同时中枢神经及内分泌腺体如甲状腺、肾上腺等也参与此其中，如此复杂的生理过程中若有任何一个器官发生功能失调或出现器质性病变，均有可能使排卵过程发生障碍[5]。

卵泡的发育成熟靠促性腺激素的刺激，其中黄体生成素(LH)分泌不足或提前出现LH峰，易造成卵泡直径未达到18 mm即发生排卵，是小卵泡排卵的主要原因。超声发现小卵泡排卵在排卵前有卵泡扁、张力差、透声欠佳等表现，因此成功妊娠率低，即便受孕后也容易发生流产。

目前临床上对小卵泡排卵的治疗，常使用枸橼酸氯米酚或加戊酸雌二醇进行促排卵治疗，临床上虽然有一定的疗效，但存在严重的不良反应，如子宫内膜容受性低，卵泡与内膜生长不同步，不利于受精卵着床[6]等。

中医古籍中尚无“卵泡发育异常”“小卵泡排卵”的相关记载，但根据其临床表现，可参照中医学中的“不孕”“月经先期”“月经过少”“胎动不安”“滑胎”等进行论述和诊治。《素问·上古天真论》曰:“女子七岁，肾气盛，二七天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”肾为先天之本、天癸之源，同时也为气血之根、冲任之本。肾藏精主生殖，肾气的盛衰，天癸的充盈，冲任的盛虚，肾的阴阳平衡，与女子的经带胎产的生理功能和病理改变密切相关。段彦苍[7]在对小鼠排卵机制的研究中发现，补肾法能够上调卵巢TSG-6蛋白和排卵前卵巢PR蛋白的表达，下调卵巢COX-2 mRNA及其蛋白的表达，可以增加排卵数目；上调小鼠卵巢排卵关键蛋白水解酶ADAMTS-1、CatL mRNA及其蛋白的表达，并在排卵前迅速达到高水平，且缓慢增高至排卵时，促进卵泡排卵。

滋肾育胎丸是广州中医药大学罗元恺教授的经验方，该方由补阳药、补气药和补血药组成，具有补肾益气、健脾强筋、养血安胎之功[8]。方中菟丝子为君药，具有补肾益精固冲之功；人参、党参、白术健脾益气，补益后天；鹿角霜温肾助阳生精; 续断、桑寄生、杜仲、巴戟天补肝肾、固冲任；在大量补阳药中佐以熟地黄、何首乌、阿胶、枸杞子等滋阴养血之品，以阴中求阳，使阳有所附，并藉阴药的滋润以制约补阳药的温燥之性；砂仁、艾叶温中理气，以防止养阴药的滋腻，调和诸药；加之阿胶、鹿角霜为血肉有情之品，填精益髓，使卵泡生长有源。

本课题研究结果发现，虽然西药组排卵率高于针药结合组及中药组(P<0.05)，但总有效率及妊娠率却低于针药治疗组(P<0.05)。治疗后针药结合组血清FSH水平均较治疗前降低(P<0.05)，LH、E2水平较治疗前升高(P<0.05)；且针药结合组FSH、LH、E2改善水平优于西药组。提示了枸橼酸氯米酚虽有强大的促排卵功能，但同时亦具有抗雌激素效应，造成腺体分泌不良，内膜生长不良，容受性降低，同时也会导致卵泡过早黄素化的不良反应，造成妊娠率低。并且枸橼酸氯米酚虽可改善性激素水平，但持续时间短，停药后难以维持治疗时的性激素水平，且复发率高。

治疗后，针药结合组与中药组中医症状评分较治疗前明显下降(P<0.01)，且针药结合组优于中药组(P<0.05)，说明针药结合能明显改善肾气虚的各项临床症状，而且针药结合更体现中医治疗优势。根据药理研究发现[9]，补肾中药能有效控制下丘脑-垂体-卵巢生殖轴的反馈效应，提高促性腺激素分泌水平，从而调节血清FSH、LH及E2水平，提高子宫内膜对雌激素受体的容受性。周滢等研究发现[10]，针刺可激活脑内多巴胺系统，调节下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的功能；同时，针刺可促进无排卵患者的垂体分泌，促进卵泡生长和正常排卵，而对于正常排卵者则无此作用。针刺促排卵效果可能与脑内促性腺激素释放激素 (GnRH)水平及卵巢对促性腺激素的敏感性有关。本研究针刺穴位选择关元、中极、气海、子宫、肾俞、三阴交、足三里、太冲、太溪穴，选择的穴位以任脉、肝经、肾经、脾经和膀胱经为主，有调补气血、补肾固冲的功效，从而有效提高生育功能。

综上所述，滋肾育胎丸配合针刺治疗可有效提高小卵泡排卵患者的临床疗效，显著改善肾气虚症状，调整患者血清性激素水平，提高成熟卵泡排卵率和妊娠率，且副作用少。