左西孟旦对急性失代偿性心力衰竭患者右心功能的影响研究

汪雁博，郝国贞，姜云发，傅向华，范卫泽，苗青，王庆，李红晓，谷新顺

心力衰竭的发病率和病死率均较高［1］，尽管近年来其治疗方面取得了一定进展，但是急性失代偿性心力衰竭（ADHF）仍然具有较高的病死率［2］。与左心力衰竭相比，合并右心力衰竭的患者病死率更高，且缺乏较为有效的治疗手段［3-4］。目前多种正性肌力药物应用于临床，但许多药物因增加心律失常发生率及病死率而应用受限［5］。左西孟旦是一种新型正性肌力药物，既往研究发现，左西孟旦通过钙增敏作用和开放线粒体三磷腺苷（ATP）敏感性K通道发挥正性肌力作用［6-8］。目前左西孟旦应用于右心力衰竭治疗的经验和研究相对较少。本研究旨在探讨左西孟旦对ADHF患者右心功能的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为单中心随机对照研究。选取2017年1月—2018年1月于河北医科大学第二医院就诊的ADHF患者91例。入选标准：纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，合并左心收缩功能障碍，超声心动图测量左心室射血分数（LVEF）＜45%，伴右房室瓣返流。排除标准：（1）妊娠期和哺乳期患者；对左西孟旦或其代谢产物过敏者；（2）严重的肝肾功能不全者；（3）收缩压＜85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（4）有室性心动过速或心室颤动病史者；（5）2度或3度房室传导阻滞者；（6）存在肥厚型心肌病或未治疗的瓣膜狭窄病变者。本研究经河北医科大学第二医院伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言原则，患者均签署知情同意书。入选的91例患者中，3例合并肾衰竭，3例拒绝参与试验，6例未测得右房室瓣返流，最终纳入79例患者。按照随机数字表法将患者分为左西孟旦组（n=40）和安慰剂组（n=39）。

1.2 治疗方法 左西孟旦组患者给予左西孟旦6～12 μg/kg，10 min内缓慢静脉注射，继而以0.1 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入24 h。安慰剂组患者给予等剂量0.9%氯化钠溶液静脉泵入24 h。此外，两组患者均给予规范的药物治疗，包括应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、地高辛以及血管扩张药物等。

本研究价值：

本研究着重关注急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者治疗过程中右心功能变化以及左西孟旦的治疗作用，并以超声心动图作为评价方法，其操作技术简便，重复性好。本研究发现左西孟旦在改善ADHF患者右心功能方面能够使患者获益，但样本量较小，还需扩大样本量进一步研究；同时在治疗期间对患者血流动力学参数和长期预后方面还需增加及改进。

1.3 指标检测方法

1.3.1 心功能指标 两组患者均于治疗前及治疗24 h后行超声心动图检查，以评价心功能情况。超声心动图由专人在不了解患者分组和试验状态的情况下盲法进行。测量其左心室舒张末期内径（LVEDD）、LVEF、左房室瓣口舒张早期血流速度峰值（E）、左房室瓣环舒张早期运动速度峰值（e'）和右心室面积变化分数（FAC）［9］；右房室瓣环收缩期位移（TASPE）反映收缩期右心室长轴的缩短情况，在窦性心律下应用M型超声和二维超声测量5个心动周期后取平均值［6］。在心尖四腔心切面，将取样容积5 mm的脉冲多普勒探头置于右房室瓣环的右房室瓣前叶附着点，测量收缩峰值（S'），连续测量3个心脏周期取平均值。

1.3.2 肺动脉收缩压（SPAP） 采用彩色多普勒血流成像技术测量并计算SPAP。测量方法：采用彩色多普勒血流成像技术对右房室瓣返流进行定位后，用连续多普勒测量右房室瓣返流的峰值流速，用修正的伯努利方程［10］计算右心室与右心房之间的压力梯度。根据下腔静脉的直径及其吸气变化率，通过增加右心房的平均压来估计心房压力、右心室和右心房的压力梯度［11］。对下腔静脉吸气塌陷率进行仔细测量，直径变化小于50%表明右心房压力较高。SPAP=右房室瓣返流估测的右房室间的压力阶差+估测的右心房压力（右心房压力通过下腔静脉吸气塌陷率进行估测）。

1.4 观察指标 患者均随访1个月，随访方式包括电话随访和门诊随访。

记录和比较两组患者的临床资料〔包括年龄、性别、体质量、体质指数、病因情况、高血压、糖尿病、NYHA心功能分级〕、实验室检查指标〔血红蛋白、肌钙蛋白I、B型利钠肽、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）〕、临床用药情况（阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB、螺内酯、利尿剂、洋地黄类药物、硝酸酯类药物、口服抗凝药、他汀类药物使用情况）；比较治疗前及治疗24 h后心功 能 指 标（LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE）、SPAP、收缩压、舒张压、心率、血肌酐。比较两组患者治疗期间24 h尿量、住院期间死亡情况、住院时间及1个月再住院情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料、实验室检查指标及临床用药情况比较 两组患者年龄、性别、体质量、体质指数、病因情况、高血压合并情况、糖尿病合并情况、NYHA心功能分级、血红蛋白、肌钙蛋白I、B型利钠肽、总胆固醇、LDL-C、阿司匹林使用率、氯吡格雷或替格瑞洛使用率、β-受体阻滞剂使用率、ACEI/ARB使用率、螺内酯使用率、利尿剂使用率、洋地黄类药物使用率、硝酸酯类药物使用率、口服抗凝药使用率、他汀类药物使用率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表 1 两组患者基本临床资料、实验室检查指标及临床用药情况比较Table 1 Comparison of clinical characteristics，laboratory parameters and medications between the two groups

2.2 两组患者治疗前及治疗24 h后心功能指标、SPAP比较 两组患者治疗前LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE、SPAP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗24 h后LVEDD、e'比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；左西孟旦组患者治疗24 h后LVEF、S'、FAC、TAPSE高于安慰剂组，E、E/e'、SPAP低于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗24 h后左西孟旦组患者LVEF、S'、FAC、TAPSE高于同组治疗前，E、E/e'、SPAP低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前与治疗24 h后安慰剂组患者组内LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 h后安慰剂组患者SPAP低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 两组患者治疗前及治疗24 h后收缩压、舒张压、心率、血肌酐比较 两组患者治疗前收缩压、舒张压、心率、血肌酐比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗24 h后收缩压、舒张压、心率、血肌酐比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表2 两组患者治疗前及治疗24 h后心功能指标及SPAP比较（±s）Table 2 Parameters of right ventricular functions，SPAP before and 24 h after treatment in two groups

表2 两组患者治疗前及治疗24 h后心功能指标及SPAP比较（±s）Table 2 Parameters of right ventricular functions，SPAP before and 24 h after treatment in two groups

注：LVEDD=左心室舒张末期内径，LVEF=左心室射血分数，E=左房室瓣口舒张早期血流速度峰值，e'=左房室瓣环舒张早期运动速度峰值，S'=右房室瓣收缩峰值，FAC=右心室面积变化分数，TASPE=右房室瓣瓣环收缩期位移，SPAP=肺动脉收缩压；与同组治疗前比较，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数 LVEDD（mm） LVEF（%） E （cm/s） e'（cm/s）治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后左西孟旦组 40 63.92±5.72 61.85±5.63 32.31±6.21 35.75±8.72a 87.13±10.50 75.83±8.23a 4.08±0.95 4.15±0.92a安慰剂组 39 63.84±6.11 62.64±5.28 33.67±5.95 32.08±5.16 85.88±9.90 86.32±10.18 3.96±0.83 4.04±0.76 t值 -0.060 0.643 0.993 -2.269 -0.622 5.043 -0.597 -0.579 P值 0.952 0.522 0.324 0.026 0.536 ＜0.001 0.552 0.565组别 E/e' TAPSE（mm） SPAP（mm Hg）治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后左西孟旦组 23.26±5.39 19.15±6.21a 9.68±1.03 10.38±1.42a 21.00±3.00 23.00±4.00a 1.36±0.27 1.56±0.36a 60±7 48±6a安慰剂组 23.72±4.96 22.25±7.18 9.33±0.94 9.15±1.31 20.00±2.00 20.00±2.00 1.35±0.33 1.38±0.24 60±10 54±8a t值 0.394 2.054 -1.576 -3.999 -1.739 -4.199 -0.148 -2.608 0.294 3.941 P 值 0.694 0.043 0.119 ＜0.001 0.086 ＜0.001 0.883 0.011 0.770 ＜0.001images/BZ_64_1888_2368_1909_2398.png

表3 两组患者治疗前治疗前及治疗24 h后收缩压、舒张压、心率、血肌酐比较（±s）Table 3 Systolic and diastolic blood pressures，heart rate and serum creatinine before and 24 h after treatment in two groups

表3 两组患者治疗前治疗前及治疗24 h后收缩压、舒张压、心率、血肌酐比较（±s）Table 3 Systolic and diastolic blood pressures，heart rate and serum creatinine before and 24 h after treatment in two groups

组别 例数 收缩压（mm Hg）血肌酐（μmol/L）治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后 治疗前 治疗24 h后左西孟旦组 40 121±22 115±23 74±13 68±15 76±21 69±15 104.49±41.06 92.68±28.56安慰剂组 39 117±21 116±13 76±13 70±15 77±23 73±18 105.35±45.78 103.46±35.25 t值 -0.747 0.237 0.515 0.592 0.246 1.074 0.878 1.495 P值 0.457 0.705 0.608 0.481 0.807 0.266 0.930 0.139

2.4 两组患者治疗期间24 h尿量、住院期间死亡情况、住院时间及1个月再住院情况比较 左西孟旦组治疗期间24 h尿量多于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者住院期间病死率、住院时间、1个月再住院率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗期间24 h尿量、住院期间死亡情况、住院时间及1个月再住院情况比较Table 4 Comparisons of 24-hour urine volume, hospital mortality, hospital stay and one-month readmission between the two groups

3 讨论

左西孟旦是一种新型正性肌力药物，已经被广泛应用于左心衰竭的治疗中［9，12］。左西孟旦直接与肌动蛋白上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力［13］。尽管左西孟旦对左心收缩功能不全的治疗作用已经得到深入研究和认识［13-14］，但是其对右心功能的影响研究尚少。左西孟旦是钙增敏剂，可以增加心肌收缩力而不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量［15-16］，从而使得左西孟旦成为治疗心力衰竭的优选药物。为此，本研究探讨了左西孟旦对ADHF患者右心功能的影响。

由于右心室的几何形态不规则，与左心室相比，右心功能的测量不并容易。到目前为止，超声心动图、磁共振成像和超声心肌成像均被临床用于评价右心功能。超声心动图具有重复性好、操作方便等优点，得到了广泛应用。常用于反映右心功能的超声心动图参数包括S'、FAC、TAPSE和右心室射血分数（RVEF）等。本研究以S'、FAC和TASPE为主要参数，同时以LVEF、E、E/e'等作为反映左心功能的参数，对两组患者的右心功能进行比较。本研究结果显示，左西孟旦可以改善ADHF患者右心功能参数，如S'、FAC、TAPSE。分析原因为左西孟旦通过增加心肌细胞收缩力和改善左心功能而使右心功能得到改善。本研究结果显示，左西孟旦组患者SPAP低于安慰剂组，表明左西孟旦能降低SPAP，而这一作用可能与其同时改善左心功能的作用有关。这也与先前的研究结果基本一致［6-8］。

正常的右心室为薄壁顺应性结构，对压力过负荷的反应较差。左西孟旦可以开放二磷酸腺苷（ADP）依赖的钾通道，从而扩张全身肺血管［17-18］。通过扩张肺血管床的血管和改善左心功能降低肺动脉压，进而改善右心功能。LEATHER等［19］研究表明，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦不仅可改善右心室收缩功能，同时还能降低肺动脉压力，这与YILMAZ等［6］研究结果相似。CODDENS等［20］研究结果表明，选择性松弛肺动脉血管平滑肌可能并不是多巴酚丁胺改善右心室功能的最重要机制。因此，本研究认为左西孟旦改善了右心室和血管的偶联状态，同时具有扩张肺血管和改善右心室收缩功能的双重获益。

综上所述，左西孟旦可以改善ADHF患者右心功能，降低肺动脉压力，且不增加患者住院时间、再住院次数及病死率，值得临床借鉴与应用。