复方丹参滴丸联合阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化的疗效研究

曹端华，王婷婷，闫海燕，韩敬哲，郗红艳

动脉粥样硬化作为全身性血管疾病，是导致脑梗死、冠心病等心脑血管疾病发生、发展的重要因素［1］。动脉粥样硬化发生范围广泛，易累及全身动脉，尤其好发于大、中动脉或弯曲动脉凸面位置，颈动脉粥样硬化（CAS）是全身动脉粥样硬化的局部表现，多发于颈总动脉分叉处［2-3］。CAS主要临床表现为双侧颈总动脉及颈内外动脉血管壁发生硬化、内皮功能异常、内膜下脂质堆积形成粥样斑块，最终导致血管腔狭窄［4］。CAS斑块是诱发缺血性脑血管疾病的独立危险因素，随着生活水平的提高、饮食结构的变化及人口老龄化加速，CAS斑块的发生率逐渐升高，严重影响人类的生命健康［5］。血脂、炎性因子水平异常及血管内皮功能紊乱是导致CAS斑块形成的常见因素，其中炎性反应贯穿斑块的形成、发展及破裂的全过程［6］。正五聚蛋白3（PTX3）是新发现的炎性递质，对于CAS的发生、发展具有重要意义，是目前研究热点之一［7］。CAS的治疗原则为调节血脂代谢水平、血管内皮生长因子、炎性递质的释放及稳定斑块［1］，目前临床常用的是阿托伐他汀对于防治CAS疗效确切，但是并不适用于所有患者。中医药对于心脑血管疾病的治疗历史悠久，复方丹参滴丸能够理气止痛、活血化瘀，调节血脂代谢［8-9］。临床上对于两种药物联合应用治疗CAS的研究并不是很深入，本研究联合应用两种药物治疗CAS，通过观察治疗前后PTX3、血脂、血管内皮功能、颈动脉彩色多普勒超声指标的变化，为临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年3月—2018年2月哈励逊国际和平医院门诊和住院部收治的CAS患者156例为研究对象。CAS的诊断标准参考《内科学》中的相关标准［10］，并经颈动脉彩色多普勒超声确诊。纳入标准：（1）颈动脉内膜中层厚度（IMT）不低于1.3 mm，内膜出现不同程度的增厚；（2）患者基本资料齐全，配合度高；（3）患者及其家属知晓本研究的目的，签署知情同意书。排除标准：（1）合并免疫系统及血液系统疾病；（2）合并肝肾等重大脏器病变；（3）合并恶性肿瘤。根据随机数字表法将患者分为对照组（n=78）和研究组（n=78）。对照组和研究组的性别、年龄、病程、合并症情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究已通过本院医学伦理委员会的审核。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of clinical data between two groups

本研究价值与局限性：

（1）本研究显示，复方丹参滴丸联合阿托伐他汀治疗能改善颈动脉粥样硬化患者正五聚蛋白3水平，且能够稳定血脂、血管内皮功能及颈动脉彩色多普勒超声指标，为指导临床用药提供了理论基础；（2）研究中纳入的样本量较小，研究周期短，未结合影像学技术进行评估，后期有待于进一步完善研究。

1.2 治疗方法 对照组给予口服阿托伐他汀钙（商品名：立普妥，生产厂家：辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407，规格：10 mg/片），2片/次，1次/d，连续用药2周。研究组在对照组基础上联用复方丹参滴丸（生产厂家：天士力医药集团股份有限公司，国药准字Z10950111，规格：27 mg/粒），10粒/次，3次/d，连续用药2周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评价标准［11］显效：斑块数量及斑块面积减少率不低于50%；有效：斑块数量及斑块面积减少率不低于30%；无效：斑块数量及斑块面积未发生变化，甚至增加。

1.3.2 血浆PTX3及血脂水平检测 分别于治疗前、后抽取患者肘静脉血3 ml，置于依地酸二钠的真空采血管内，立即离心，室温下以3 500 r/min的速度离心10 min，离心半径为4 cm，分离上清液，即得血浆，置于-20 ℃冰箱中，备用待测；采用酶联免疫吸附法检测PTX3水平，试剂盒购自美国R&D公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。同时应用贝克曼库尔特AU5800系列全自动生化分析仪检测血浆血脂水平，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.3.3 血管内皮功能指标检测 分别于治疗前后抽取患者肘静脉血3 ml，置于未涂有肝素钠的真空采血管内，室温下静置30 min，以3 500 r/min的速度离心10 min，离心半径为4 cm，分离上清液，即得血清，置于-20 ℃冰箱中，备用待测，应用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮（NO），采用放射免疫法检测血管内皮素-1（ET-1），采用酶联免疫吸附法检测可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、血栓素 B2（TXB2）。

1.3.4 颈动脉彩色多普勒超声检测 采用飞利浦（中国）投资有限公司提供的iU22彩色多普勒超声仪扫描，探头频率为7～10 MHz，纵向依次扫描双侧颈总动脉、颈内外动脉分叉部、颈内外动脉，然后探头旋转90°，横向扫描，测定IMT及颈动脉内径（CAD），选择超声下斑块面积最大记为颈动脉硬化斑块面积（CASPA）；同时计算斑块积分，评价标准为：0分，无斑块；1分，1个斑块，直径＜30%管径；2分，1个斑块，30%管径≤直径＜50%管径，或多个斑块，直径＜30%管径；3分，1个斑块，直径≥50%管径，或多个斑块，30%管径≤直径＜50%管径［10］。

1.3.5 观察患者治疗期间不良反应发生情况 主要包括肝肾功能检测指标：血尿素氮、血肌酐、内生肌酐清除率、丙氨酸氨基转氨酶、天冬氨酸氨基转氨酶、尿浓缩与稀释功能试验。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，方差齐、符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用Ridit分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.020，P=0.043，见表2）。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effective rates of patients in the two groups

2.2 两组治疗前后PTX3及血脂比较 治疗前两组患者血浆PTX3及血脂比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者血浆PTX3、TC、TG及LDL-C均低于治疗前，HDL-C高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后研究组PTX3、TC、TG及LDL-C均低于对照组，HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后血浆PTX3及血脂比较（±s）Table 3 Comparison of plasma PTX3 and lipid between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后血浆PTX3及血脂比较（±s）Table 3 Comparison of plasma PTX3 and lipid between the two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，aP＜0.05；PTX3=正五聚蛋白3，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇

组别 例数 PTX3（ng/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 78 4.7±1.0 2.6±0.8a 8.2±1.5 5.7±1.1a 2.8±0.5 1.9±0.4a 6.3±1.4 4.0±1.2a 0.8±0.5 0.9±0.3a研究组 78 4.7±1.1 1.6±0.6a 8.1±1.5 4.1±1.0a 2.9±0.6 1.5±0.3a 6.2±1.3 2.9±1.0a 0.7±0.3 1.9±0.4a t值 0.000 8.832 0.416 9.505 1.131 7.065 0.462 6.219 1.515 17.664 P 值 1.000 ＜0.001 0.678 ＜0.001 0.260 ＜0.001 0.645 ＜0.001 0.132 ＜0.001

2.3 两组患者治疗前后血管内皮功能比较 治疗前两组患者血管内皮功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清NO水平高于治疗前，ET-1、sICAM-1及TXB2低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后研究组NO水平高于对照组，ET-1、sICAM-1及TXB2低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）Table 4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）Table 4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，aP＜0.05；NO=一氧化氮，ET-1=血管内皮素-1，sICAM-1=可溶性细胞间黏附分子，TXB2=血栓素B2

组别 例数 NO（μmol/L） ET-1（ng/L） sICAM-1（μg/L） TXB2（pg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 78 13.6±1.9 15.6±2.5a 71.8±7.6 63.4±6.2a 145.3±39.2 106.2±23.8a 96.3±15.4 83.2±10.6a研究组 78 13.7±1.9 20.7±3.1a 71.9±7.7 48.7±5.1a 146.1±40.2 72.5±19.8a 95.8±14.9 66.2±10.7a t值 0.329 11.310 0.082 16.172 0.126 9.614 0.206 9.968 P值 0.743 0.000 0.935 ＜0.001 0.900 ＜0.001 0.837 ＜0.001

2.4 两组患者治疗前后颈动脉彩色多普勒超声指标比较 治疗前两组患者IMT、CAD、CASPA及斑块积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者IMT、CAD、CASPA及斑块积分低于治疗前；治疗后研究组IMT、CAD、CASPA及斑块积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表5 两组患者治疗前后颈动脉彩色多普勒超声指标比较（±s）Table 5 Comparison of carotid artery color Doppler flow imaging between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后颈动脉彩色多普勒超声指标比较（±s）Table 5 Comparison of carotid artery color Doppler flow imaging between the two groups before and after treatment

注：与治疗前相比，aP＜0.05；IMT=颈动脉内膜中层厚度，CAD=颈动脉内径，CASPA=颈动脉硬化斑块面积

组别 例数 IMT（mm） CAD（mm） CASPA（mm2） 斑块积分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 78 1.7±0.4 1.4±0.2a 5.6±0.6 4.5±0.5a 24.5±4.7 17.6±3.3a 2.1±0.7 1.8±0.5a研究组 78 1.6±0.4 1.1±0.1a 5.7±0.6 4.2±0.3a 24.6±4.8 12.1±3.1a 2.1±0.7 1.1±0.2a t值 1.561 11.849 1.041 4.544 0.131 10.728 0.000 11.480 P值 0.121 ＜0.001 0.300 ＜0.001 0.896 ＜0.001 1.000 ＜0.001

2.5 两组患者治疗期间不良反应发生情况 两组患者治疗期间未出现严重不良反应，肝肾功能指标无明显变化。

3 讨论

脑部供血主要来源于颈动脉，动脉硬化最初影响内膜功能，随着病情发展，逐渐形成CAS斑块，斑块一旦发生破裂，形成的栓子堵塞血管，诱发脑梗死，在发生病变前进行积极有效地干预，对于延缓CAS斑块形成和疾病发展具有重要意义［12］。临床多应用彩色多普勒超声技术无创定量检测IMT，可以及早发现动脉硬化、有效监测动脉硬化加重情况及斑块的稳定性［13］。中医将CAS归为“中风”“眩晕”的范畴，认为肝肾不足导致血运失常、气血不畅，耗阳气，伤阴津，最终导致血脉阻塞，故CAS治疗应该遵循活血化瘀的原则［11］。

目前临床应用最广泛的降脂类药物是他汀类药物，美国心脏学会和美国心脏病学会将他汀类药物确认为动脉粥样硬化疾病二级预防的重要药物。循证医学研究表明，其在稳定斑块及改善血管内皮功能方面作用突出［1，10］。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，具有养血活血和祛瘀止痛的功效，临床多用于心血管疾病的治疗，如心绞痛、冠心病等，同时对于预防冠心病具有重要作用。近年来相关研究发现，复方丹参滴丸能够有效预防脑卒中和急性心肌梗死的发生，能够稳定CAS斑块，降低血栓的发生率，改善患者的预后情况［14］。本研究结果显示研究组患者临床疗效好于对照组，表明中西药联合治疗方案的疗效更显著，这与石雪丽［14］研究结果基本一致。动脉粥样硬化诱发心脑血管疾病的本质为血管炎性反应及相关免疫反应，PTX3作为影响CAS的重要炎性因子，临床检验中其特异度和灵敏度均较高［6］。两组患者经过治疗后血浆PTX3及血脂水平得到明显改善，而研究组患者治疗后血浆PTX3及血脂水平改善情况更显著，说明两组治疗方案均能有效改善患者的炎性因子水平和血脂代谢状态，但联合治疗方案更能有效抑制炎性反应，改善血脂代谢水平。血管内皮细胞是一种位于血管壁内皮下组织和血液之间的单层细胞，对于维持斑块的稳定性具有重要作用［15］。NO和ET-1能够反映血管内皮功能，两者作用相反，NO扩张动脉血管，ET-1收缩动脉血管，共同维持血管的舒缩功能［16］。sICAM-1是CAS形成过程中重要的炎性因子，通过诱导白细胞黏附在动脉内皮细胞上，损伤血管内皮细胞功能，增加血管通透性，加速CAS的形成［17］。血小板产生的TXB2能够收缩血管、加速血小板凝聚［1］。治疗后，两组患者血清NO水平明显高于治疗前，而血清ET-1、sICAM-1及TXB2水平均明显低于治疗前，同时研究组治疗后血管内皮功能改善情况均明显优于对照组，国内对于两种药物改善血管内皮功能的研究较多［10，18］，提示两种药物能协同改善血管内皮功能。IMT的变化能够间接反映动脉粥样硬化的情况，其他指标如CAD、CASPA及斑块积分均可有效预测CAS［1，19］，

本研究显示，两种治疗方案均能改善患者的血浆PTX3、血脂、血管内皮功能及斑块稳定性，与其作用机制密不可分。阿托伐他汀钙是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，通过下调HMG-CoA的合成量，有效降低血液中胆固醇浓度，刺激细胞合成LDL-C受体，附着在肝脏细胞表面，并提高其活性，加速其降解，降低血液中LDL-C水平，升高HLD-C水平，进一步改善血管内皮功能［20］。中医认为CAS的病机为毒损脉络，复方丹参滴丸组方中丹参为君药，祛瘀止痛、通经活血；三七为臣药，活血化瘀；冰片为佐药，醒脑开窍，清热镇痛，引经上行，诸药联合应用，协同发挥理气止痛、活血化瘀的功效［20-22］。现代药理学研究发现，丹参中的活性成分丹参酮可阻滞血小板聚集，扩张外周动脉血管，改善血液流变学，预防动脉粥样硬化，稳定斑块，同时具有抗氧化、抗炎的作用，保护血管内皮细胞，提高外周血NO水平，改善微循环状态；丹参酚通过降低血液中的过氧化物，提高超氧化物歧化酶含量，从而发挥抗氧化活性；丹参素逐瘀通络，扩张动脉血管，改善血液流变学，加速纤维蛋白酶溶解，抑制血栓形成，防止钙离子超载［17，20］。三七提高组织血液灌注，增加心肌细胞代谢速率，保护内皮细胞，三七总皂苷降低血脂和阻止血小板聚集［20］。

综上所述，复方丹参滴丸联合阿托伐他汀治疗CAS疗效确切，能有效降低血浆PTX3和血脂水平，改善患者的血管内皮功能，稳定斑块，临床安全性高，但是研究尚有一定的局限性，后期需要继续增加样本量和研究范围，验证结果的准确性。