肠道菌群与衰老相关疾病关系的研究进展

李娜丽，闫俊卿，魏锦，王怀祯

我国人口老龄化日益严重，《“十三五”国家老龄事业发展和养老体系建设规划》［1］的通知中指出，预计到2020年，全国60岁以上老年人口将增加到2.55亿人左右，占总人口比重提升到17.8%左右；独居和空巢老年人将增加到1.18亿人左右。老龄问题将为中国经济发展带来新的困难，如何让老年人健康、有质量的生存，是医学面临的一个重要议题。

诺贝尔医学奖得主梅契尼科夫指出，人的健康尤其是衰老与肠道菌群有关［2］。人体肠道内栖息着1 000～1 500种细菌种类，而在每个人体内大概有150种，包括细菌、古细菌、病毒及单细胞的真核生物，总数接近于1014个，大部分定植于人体结肠内，是人体最庞大和最重要的微生态系统［2］。正常情况下成人菌群重量约1 kg，编码330万个特异基因，是人类基因组编码总数的150倍，又被称为人类的“第二个基因组”［3-4］。肠道菌群的组成影响着人体的生理功能（如消化吸收）、药物疗效、疾病发生及免疫功能。肠道菌群共有3组：（1）肠道共生菌，包括厚壁菌门、拟杆菌科、真杆菌科、双歧杆菌、乳酸杆菌等，可促进维生素的合成、帮助消化、刺激人体免疫功能、抑制病原微生物，维护人体健康；（2）包括埃希菌属、链球菌属、韦荣球菌属，可促进蛋白质降解为氨气（NH3）、硫化氢（H2S）、胺类、酚类，这些作为毒性产物，可导致老化；（3）引起感染的病原体［4］。在健康成人体内的细菌主要是厚壁菌门、拟杆菌门，占到细菌总数的80%～90%，代表性的细菌包括变形菌属、梭形杆菌、蓝藻细菌、放线菌属、疣微球菌［3］。

本研究价值：

（1）本文从老年人群肠道菌群变化的影响因素、变化的特点、与肠道菌群变化相关的疾病谱及可能的致病机制几方面进行综合阐述，为老年慢性病的临床研究及干预提供了思路；（2）目前国内关于肠道菌群与老年慢性病相关的临床研究较少，本文系统总结了衰老相关疾病与肠道菌群的关系，旨在为临床研究做好基础工作。

1 老年人肠道菌群的变化

1.1 影响老年人肠道菌群变化的因素 成人肠道菌群相对稳定，随着年龄增长，肠道菌群发生变化。肠道菌群发生变化的原因目前尚未完全明确，考虑与胃肠道的生理变化及饮食方式、免疫功能的持续下降有关［3，5-8］。

老年人消化道生理状态发生改变，如牙齿受损、咀嚼功能下降、胃肠动力功能障碍、唾液分泌减少、胃酸分泌减少、肠道神经系统发生退行性改变、增龄相关的胃肠道疾病（如肠道慢传输型便秘及憩室病、萎缩性胃炎等）会影响肠道菌群组成及功能［9-12］，并可能最终增加感染性疾病的易感性。

目前认为影响肠道菌群组成的主要因素是饮食和生活方式、居住环境［3，7-8，11，13-14］。在不同动物模型中进行饮食热量限制，结果发现这种限制热量的饮食改变了肠道微生物群，显著增加了益生菌，减少了条件致病菌，也降低了肠道中脂多糖和抗原负荷，促进抗炎作用［15］。且有研究证实，素食者的肠道菌群不同于以高动物蛋白饮食为特点的人群［13］。此外住院老年患者肠外营养、肠内人工营养及住院期间饮食习惯改变均会导致肠道菌群变化［11］。MUELLER等［14］比较了在欧洲不同国家，包括意大利、德国、瑞典、法国人群的横断面研究，发现不同年龄组肠道菌群组成不同，而且不同国家间也存在差异，并得出地理因素也是肠道菌群变化的一个重要推动力。也有研究比较了城市与农村人口、居住在社区及养老院的老年人口肠道菌群，发现其也有不同［7］。

此外，老年人由于并存疾病的原因及应用多种药物，尤其是应用抗生素、非甾体抗炎药（NSAIDs）等，会出现厚壁菌门细菌数量下降，而拟杆菌门细菌增加的现象，于此同时，产生丁酸盐的梭状芽孢杆菌群ⅩⅣ的细菌减少，包括瘤胃球菌属、罗斯菌属［11］。在老年2型糖尿病人群中，厚壁菌门的普拉梭菌属、柔嫩梭菌属、肠道真杆菌属较健康老年人少［15］。

1.2 老年人肠道菌群变化的特点 老年人肠道菌群变化主要是肠道菌群多样性的改变，多项研究发现，厚壁菌门的梭状芽孢菌、普拉梭菌及双歧杆菌、放线菌数量下降，而变形杆菌，如肠杆菌科数量的增加；厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B）下降，并伴有菌群代谢产物短链脂肪酸水平的下降［3，5-8，16-18］；糖酵解细菌的下降及蛋白分解细菌的增多［19］。

在机体老龄化过程中，肠道菌群变化在不同国家的研究均有其特殊性［3，5-6，10，20-23］。著名的爱尔兰人类微生物组计划——ELDERMET中对161位65岁以上老年人与9位年轻人的粪便菌群进行对照，结果发现，在老年人群中拟杆菌门占57%，而厚壁菌门占40%；但在年轻人中厚壁菌门占51%，拟杆菌门占41%。老年人抗生素的使用会使拟杆菌门增加，而厚壁菌门、放线菌、变形菌下降［5，10］。在中国江苏省进行的一项超过1 000人、年龄分布3～100岁的健康中国人肠道菌群的横断面研究显示，健康老年人与健康年轻人菌群分布相似，并指出肠道菌群的变化主要发生在20岁之前［19］。同样的，比亚吉在2010年发表的研究中，也指出年轻人群与老年人群的肠道菌群组成基本相似，而且肠道菌群多样性也无差异。但在百岁以上老年人群中肠道菌群有明显的不同，肠道菌群多样性下降，肠道中致病菌群增加，而厚壁菌门中产丁酸盐的梭菌属ⅩⅣ、梭菌属Ⅳ水平下降，尤其是普拉梭菌的减少，会减弱肠道的抗炎作用［20］。而在另一篇对中国广西巴马长寿村老年人肠道菌群的研究中，发现百岁以上的老年人相比85～89岁的老年人，肠道菌群更具有多样性，厚壁菌门中产丁酸盐的梭菌属ⅩⅣ水平增加，但梭菌属Ⅳ水平下降，与其他研究一样拟杆菌水平是增加的［23］。究其原因可能与研究入选的人群年龄范畴及其生活方式和饮食习惯的差异有关，也不排除与使用不同的检测方法有关。

根据目前现有的研究方法，还不能解释老年人群中肠道菌群是何时及如何发生改变。有研究提出，肠道菌群的衰老在人体75～80岁［22］，这是一个渐进的过程，与个体生理衰退有关，尤其是生活方式、饮食习惯是肠道菌群改变的重要推动力［3］。

2 肠道菌群与衰老相关疾病的致病机制

不同个体间肠道菌群组成变异性较大，但对个体而言，肠道菌群是相对稳定的。任何破坏肠道菌群平衡的情况均会导致疾病，肠道微生物与免疫系统、代谢系统及神经系统、心血管系统等多种老年慢性病有强相关性［3，7-8，24-27］，详见表 1。

2.1 肠道菌群代谢产物及其生理作用 肠道菌群代谢产物主要是短链脂肪酸（SCFAs），在人体其主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是由不能被消化酶分解的膳食纤维、抗性淀粉、低聚糖等由结肠细菌发酵而来［28-29］。在肠道中相对多见的是乙酸，多数肠道细菌均可产生［28-29］；丁酸主要是由拟杆菌属及一些厚壁菌门细菌生成，如瘤胃球菌、真杆菌、丁酸弧菌、及普拉梭菌、罗斯菌［29］；其均属于梭状芽孢杆菌属，厚壁菌门［12，27-30］。

SCFAs具有重要生理功能：其是肠上皮细胞的主要能量来源，可调节基因表达、增殖、分化及凋亡；能促进肠道黏液的生成，维持肠道黏膜屏障功能；改善肠黏膜血流、调节肠道离子吸收、影响肠道自主神经、改善肠道蠕动、促进胃肠肽激素（胰高血糖素样肽-1、多肽YY）的分泌，并具有抗炎活性［28-29］。

SCFAs通过3条途径发挥作用：其一是可直接被肠上皮细胞吸收利用或吸收入血与免疫细胞、肾平滑肌细胞、脑细胞及脂肪组织等的G蛋白结合受体（GPR）结合，其中主要的受体是GPR41、GPR43、GPR109a，进一步激活RAS蛋白、蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号传导通路，可调节免疫及炎性因子，如SCFAs可抑制白介素（IL）-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转录因子κB（NF-κB），增加巨噬细胞中IL-10的生成。SCFAs可增加饱腹感，促进脂肪分解与合成。其二是SCFAs可在细胞内转换为乙酰辅酶A，并进入柠檬酸循环，乙酰辅酶A是能量转换的中间形式，其可使细胞中三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）水平升高，这种变化可进一步激活mTOR信号通路，从而达到调节T细胞活性，促进T细胞的增殖、分化为效应细胞辅助性T细胞（Th）1、Th17及FoxP3+辅助T细胞，同时也促进IL-10的生成［28-29］，而不促进炎性细胞的生成。其三是SCFAs有组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂活性。HDAC增加基因及蛋白质中组蛋白及其他蛋白组分的乙酰化［29］。在直肠癌、胃癌患者中，其HDAC表达明显高于正常人。

表1 肠道菌群与衰老相关疾病Table 1 Gut microbiota and aging-related diseases

2.2 肠道菌群代谢产物致病机制 目前关于肠道菌群导致老年慢性病的病因研究主要是肠道微生物代谢产物及其导致的体内慢性炎性反应，而慢性低水平的炎性状态是一个广泛与年龄相关疾病的病因［6-8，12，27-29］。

老年人群由于产丁酸盐的厚壁菌门细菌减少，使得SCFAs水平下降，影响肠道黏膜完整性，而产内毒素或脂多糖的拟杆菌门增加，使得内毒素吸收增加，内毒素血症会激活NF-κB，进而导致慢性炎症。特别是在克罗恩病和溃疡性结肠炎中，普拉梭菌明显减少，而侵袭性大肠埃希菌明显增加［31］。NF-κB是一个关键性致病因子，其被肠道Toll样受体（TLR）配体激活，诱导基因突变、抑制细胞凋亡、刺激血管生成及细胞增殖介导肿瘤生长，这是老年人群直肠癌发病的一个机制［10］。代谢性内毒素血症也已被确定是引起胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征的明确原因，而这些疾病在老年人群中非常普遍［12］。

此外内毒素吸收入血，引发全身炎症反应的同时，也会激活大脑小胶质细胞，促进神经炎性反应、神经元凋亡及β淀粉沉积；同时也有与变形杆菌门呈正相关的IL-6、IL-8参与的炎性反应，引发帕金森病及阿尔兹海默病。低水平的慢性炎性反应是神经退行性病变及血管疾病的共同特征［30］。

老年人普遍存在肌少症。在住院的老年患者中肌少症发生率可达35%［32］。肠道菌群对骨骼肌功能的影响最重要的递质是SCFAs，其主要的作用靶点是骨骼肌线粒体。SCFAs进入血液后被骨骼肌细胞吸收，然后其作为游离脂肪酸受体，调节糖的吸收与代谢及改善胰岛素敏感性。SCFAs所涉及的线粒体可决定能量产生的效率、氧化还原平衡及炎症级联反应的激活等，进而决定肌肉结构及功能［26］。老年人群SCFAs水平下降，从而影响骨骼肌线粒体产能。此外老年人群中产丁酸盐细菌减少，使得组蛋白HDAC活性增加，加速了细胞凋亡及肌肉蛋白的分解代谢［33］。

综上所述，肠道菌群是与人体共生的最大的微生物群，其对人体的影响是目前研究的热点。围绕着肠道菌群对衰老相关疾病的改善，人们对饮食、运动、补充肠道益生菌、益生元的研究越来越多，越来越深入透彻。肠道菌群对人体各种年龄相关疾病等的影响，目前研究仅是冰山一角，今后的研究与探索仍旧任重道远。