体外受精-胚胎移植中父母年龄、职业、文化程度与出生缺陷的分析

郑莉 郭阳春

南方医科大学南方医院妇产科（广州510515）

出生缺陷（birth defects）是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，通常包括先天畸形、染色体异常、遗传代谢性疾病、功能异常和智力障碍等，其病因目前尚不十分明确［1］。我国出生缺陷总发生率约为5.6%［2］，每年新增出生缺陷病例总数庞大，严重影响了个人和家庭，也给社会带来沉重的负担。

自1978年世界上首例试管婴儿诞生至今，体外受精-胚胎移植（in-vitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）技术迅猛发展，现已成为不孕症治疗的常规手段之一。有研究［3-5］报道IVF-ET 出生缺陷发生率高于自然受孕出生缺陷发生率。然而，除了IVF-ET 技术本身可能增加出生缺陷发生率，不孕症患者自身因素，如年龄、居住环境、职业等，也可能是该疾病乃至出生缺陷发生率升高的重要原因之一［6］。已有多项研究表明，父母亲年龄、职业和文化程度与新生儿出生缺陷发生率具有相关性［6-7］，但尚未见IVF-ET 治疗后出生缺陷发生率与不孕症患者职业、文化程度的相关性报道。因此，分析不孕症患者自身因素与出生缺陷的相关性，在助孕治疗及护理过程中尽量消除可能增加出生缺陷风险的不利因素，有助于提高辅助生殖助孕治疗的成功率，降低出生缺陷发生率。本研究收集2010年1月至2017年12月在本中心行IVF-ET治疗的不孕症患者的临床病历资料，分析患者不同年龄、职业及文化程度与出生缺陷发生的相关性，探讨上述因素对出生缺陷发生的影响，为辅助生殖临床护理针对性宣教提供依据，从而降低IVF-ET 出生缺陷发生率。

1 对象与方法

1.1 研究对象IVF-ET 出生缺陷统计对象包括2010年1月至2017年12月在南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心行IVF-ET 治疗出生的9 091 例围产儿，包括活产儿以及妊娠28 周至出生7 d 内发生死胎、死产以及因畸形而引产者（n=81）。对于多胎妊娠者，多胎之一或以上发生出生缺陷，父母则归为出生缺陷组。通过电话随访获得围产儿出生缺陷相关信息。出生缺陷分类按照《疾病和有关健康问题的国际统计分类》中标准进行［7］。

1.2 分析方法回顾性分析出生缺陷新生儿父母在我中心行IVF-ET的基本资料，并选择同时期正常新生儿父母作为对照，分析IVF-ET 出生缺陷发生情况，不同年龄患者出生缺陷发生率，比较患者不同职业及文化程度与出生缺陷发生率的相关性。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析。计数资料以百分比或率表示，分析各类因素与出生缺陷发生率的相关性时，以出生缺陷新生儿父母作为研究组，以正常新生儿父母作为正常对照组，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IVF-ET 出生缺陷发生情况IVF-ET 出生缺陷的诊断类型、频数及构成比见表1。累计随访9 091 例围产儿中，有167 例出生缺陷，占总数的1.8%，其中81 例因引产或畸形而引产或导致死产。其中单发畸形148 例（88.62%），多发畸形（有两种或两种以上畸形）19 例（11.38%）；多发畸形中大多数都是比较严重的畸形，如先天性心脏病合并颅脑畸形、先天愚型并消化道畸形或先天性心脏病，脑积水合并消化道畸形等。构成比前五位的缺陷分别为心脏畸形、多发畸形、四肢畸形、染色体异常与无脑儿/脑部畸形。

表1 IVF-ET 出生缺陷的诊断类型Tab.1 Diagnostic types of birth defects in IVF-ET

2.2 比较不同年龄父母出生缺陷发生率的比较根据患者年龄分组，分析不同年龄患者对出生缺陷发生率的影响（表2）。≤34 岁母亲与父亲的出生缺陷发生率最低，分别为1.2%与1.4%，35 ～39 岁和≥40 岁患者的出生缺陷发生率分别为2.7%，2.7%与3.2%，2.6%，显著高于≤34 岁患者的出生缺陷发生率，差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.3 不同职业父母出生缺陷发生率的比较出生缺陷围产儿与正常围产儿父母职业构成情况见表3。职业为工人的母亲、父亲出生缺陷发生率最高，分别为3.4%与3.9%。不同职业间出生缺陷发生率差异具有统计学意义（P＜0.001）。

表2 不同年龄父母出生缺陷围产儿的发生率Tab.2 The incidence of birth defects in parents of different ages

表3 不同职业父母围产儿出生缺陷的发生率Tab.3 The incidence of birth defects in parents of different occupations

2.4 不同文化程度父母出生缺陷发生率的比较不同文化程度父母发生出生缺陷的情况见表4。不同文化程度母亲、父亲出生缺陷的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 不同文化程度父母围产儿出生缺陷的发生率Tab.4 The incidence of birth defects in parents of different educational level

2.5 父母年龄、职业、文化程度影响出生缺陷围产儿发生率的多因素Logistic 回归分析Logistic回归分析表明，表明父母年龄、文化程度、母亲职业是围产儿出生缺陷的独立影响因素（P＜0.05），父亲职业无显著影响（P＞0.05）。见表5。

2.6 父母文化程度分层后分析父母职业对出生缺陷发生率的影响由于个人文化程度与职业间可能存在一定相关性，因此按照父母文化程度进行分层后分析父母职业对出生缺陷发生率的影响。结果表明，在父母文化程度为高中、中专、大专及以下的人群中，不同职业间出生缺陷发生率差异具有统计学意义（P＜0.05）；而父母文化程度为本科及以上，不同职业的母亲出生缺陷发生率差异无统计学意义（P=0.272），不同职业的父亲出生缺陷发生率差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表6。

表5 影响围产儿出生缺陷发生率的多因素Logistic回归分析Tab.5 Logistic multivariate analysis of birth defects

表6 不同文化程度分层后父母不同职业出生缺陷发生率的比较Tab.6 Comparison of the incidence of birth defects in different occupations of parents after stratification of different educational levels

3 讨论

本研究回顾性分析2010年1月至2017年12月期间行IVF-ET 获分娩围产儿出生情况，分析不同年龄患者中围产儿出生缺陷发生率，比较患者不同职业及文化程度与出生缺陷发生率的相关性。结果显示：2010年1月至2017年12月期间行IVF-ET 围产儿共9 091 例，其中出生缺陷围产儿167 例，出生缺陷发生率为1.80%。随着不孕症患者年龄增加，新生儿出生缺陷发生率升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。围产儿出生缺陷在不同职业父母中发生率差异具有统计学意义（P＜0.05），在不同文化程度的父母中发生率差异无统计学意义。Logistic 回归分析表明父母的年龄、父母的文化程度、母亲职业是围产儿出生缺陷的独立影响因素（P＜0.05），父亲职业无显著影响（P＞0.05）。对父母文化程度进行分层分析发现，对于不同文化程度，不同职业父亲出生缺陷发生率差异均具有统计学意义（P＜0.05），在文化程度为高中、中专、大专及以下人群中，不同职业母亲出生缺陷发生率差异具有统计学意义（P＜0.05）。由于本研究中，文化程度与职业均来自患者自述，可能存在一定偏倚，且患者年龄、文化程度、职业间可能具有一定相关性，可能对本研究结果造成一定影响。

数据显示，我国出生缺陷发生率持续升高，出生缺陷是婴儿死亡、导致儿童残疾的主要原因，严重影响患者及其家庭的生活质量［8］。IVF-ET 技术是否增加出生缺陷的发病风险，目前尚存在争议。可能与随访对象、随访时间、出生缺陷的定义等不一致有关。随着出生缺陷随访时间延长，出生缺陷发生率升高。我国大样本研究结果显示，出生后7 d的出生缺陷发生率为1%～2.2%［9-10］，而出生后3年内的出生缺陷发生率为5.16%［10］。此外，部分出生缺陷在新生儿期没有及时发现，或者需长大后才有临床表现，而且部分出生缺陷诊断并没有包含在《疾病和有关健康问题的国际统计分类》的标准诊断中，从而得出不同的随访结局。本研究仅随访IVF-ET 妊娠28 周至出生后7 d，其出生缺陷发生率为1.8%，与我国2011年围产期出生缺陷总发生率［2］及国内学者报道ART 出生缺陷发生率［10］相当，提示IVF-ET 技术可能不增加出生缺陷风险。有荟萃分析认为，尽管随访对象、随访时间、出生缺陷的定义可能影响随访统计的出生缺陷发生率，但其在IVF-ET 妊娠分娩和正常妊娠分娩之间是一致的。因此不影响两者之间的比较，该荟萃分析认为两者的出生缺陷发生率差异无统计学意义［5］。

目前研究认为孕妇年龄与出生缺陷呈正相关关系，提示出生缺陷发生率随着孕妇年龄增加而升高［11］。本研究结果显示，≥40 岁不孕症女性患者出生缺陷发生率，显著高于35 ～39 岁和≤34 岁不孕症患者出生缺陷发生率，差异有统计学意义（3.2%vs.2.7%vs.1.4%；P＜0.001）。可能与高龄育龄女性卵巢储备功能衰退，卵子质量下降及数量减少［12］，卵子、胚胎发生染色体异常概率增加［13］，子宫内膜容受性下降［14］等因素有关。另外高龄育龄女性因机体免疫功能减退，孕早期感染各种病毒的风险增加，出生缺陷发生率也随之上升。有研究发现高龄孕妇TORCH-IgM 抗体的阳性率均显著高于适龄孕妇，建议孕前或孕早期行TORCH 检测是非常必要的［15］。同时，本研究结果也显示，≥40 岁、35 ～39 岁的不孕症男性患者出生缺陷发生率，显著高于≤34 岁不孕症患者，差异有统计学意义（2.6%vs.2.7%vs.1.2%；P＜0.001）。研究表明，随着男性年龄增加，精子生成过程中可能累积更多的DNA 损伤，减数分裂过程发生染色体异常概率增加，其后代发生与染色体异常或基因异常相关疾病的风险更高［16］。

引起出生缺陷的因素很多，物理因素、化学因素、生物遗传因素等都可能导致出生缺陷的发生。本研究结果显示：IVF-ET 出生缺陷新生儿母亲的职业是影响出生缺陷发生率的独立因素，其中职业为工人的母亲发生出生缺陷的比例明显高于其他职业。既往有研究［17］认为职业是影响出生缺陷的一个重要因素。育龄妇女，尤其是怀孕早期的妇女，在工作中接触到的各种有害因素容易导致胎儿染色体及解剖结构的异常。本中心位于广州，患者大多来自珠三角地区，女性从事电子加工业、纺织服装业较多，工作中接触到的有毒有害物质，例如重金属、洗涤化学物质、染料、粉尘等均可能影响母亲健康及胎儿发育，从而导致出生缺陷的发生。除外，与其他职业相比，工人职业工作环境差、劳动强度大、劳作时间长、作息不规律。母亲的精神紧张状态可能增加包括神经管缺陷、心脏畸形和唇裂等多种先天畸形发生的危险性，母亲处于应激状态会影响胎儿下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能，导致子代行为、大脑和器官的改变，同样会导致子代内分泌功能的改变，从而增加出生缺陷发生风险［18］。

既往研究表明，文化程度可能是影响出生缺陷的重要因素之一［19］。这可能与低文化程度的孕妇缺乏优生优育的保健知识，忽视孕期尤其孕早期的产检保健工作有关。此外，低文化程度的患者更可能接触有致畸作用的危险因素，其胎儿受理化等不良因素的影响进而增加出生缺陷发生率。本研究结果也表明，接受IVF-ET 治疗的患者中，父母文化程度可能影响出生缺陷的发生。在辅助生殖治疗过程中，医护有义务为患者提供科学合理的孕前及孕期保健指导，可能有助于降低低文化水平患者发生出生缺陷的风险。

2001年我国原国家人口与计划生育委员会开始实施出生缺陷干预工程，建立起以一级预防为主体、二级预防为重点、三级预防为补充的三级防治体系。其重点是一级和二级预防。在辅助生殖助孕治疗期间能做到有关一级预防的干预措施主要是孕前检查、健康教育、遗传咨询、孕前保健、孕早期合理营养、倡导戒除烟酒等不良嗜好、避免接触放射线和有毒有害物质、避免风疹等病毒感染及接触猫狗等动物、谨慎用药等方式。对于高龄不孕患者，若未避孕未孕半年，建议积极检查，及时采取合适的助孕方式尽早获得妊娠。另外，辅助生殖助孕治疗获得妊娠均属于妊娠的高危因素，患者一旦获妊娠后应及时至高危产科规律产检，有利于产前筛查与产前诊断等二级预防的干预措施实施，尽早发现染色体异常及畸形胎儿，及时宫内治疗或引产，降低出生缺陷发生率。在辅助生殖助孕治疗过程中，医护人员应在各个助孕阶段、采用多种途径就上述各项措施进行宣教，正确告知并帮助不孕症患者，做好一级和二级预防的相关措施，以减少出生缺陷的发生。

综上所述，不孕症患者的年龄、职业和文化程度均可能对IVF-ET 治疗后妊娠分娩的围产儿出生缺陷有一定的影响。在辅助生殖助孕治疗过程中，除了常规临床护理工作，针对高龄及职业为工人的不孕症患者应加强孕前及产前检查等宣教工作，有利于降低出生缺陷发生率，提高出生人口素质。