曲美他嗪对缺血性心肌病伴心力衰竭患者心功能的影响

熊挺淋 张丽莎 刘涛 王浩宇 周振宇 赵景宏 覃夏川 张荣驿

(南充市中心医院心内科·川北医学院第二临床医学院，四川 南充 637000)

缺血性心肌病(ICM)是指由于长期心肌缺血导致心肌局限性或弥漫性纤维化，从而产生心脏收缩和(或)舒张功能受损，引起心脏扩大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列临床表现的临床综合征。心力衰竭往往是ICM发展到一定阶段必然出现的表现，早期进展缓慢，一旦发生心力衰竭进展迅速，严重影响病人生活质量，甚至危及生命。ICM合并心力衰竭患者在改善冠脉供血的同时需治疗心力衰竭，改善冠脉供血的药物包括β-受体阻滞剂、硝酸酯类、钙通道拮抗剂，能改善心力衰竭远期预后的药物包括β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂。然而在临床治疗过程中，某些患者存在相对或绝对禁忌使用以上药物，从而使治疗效果下降。曲美他嗪优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时提高氧利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状并维持心肌存活和心脏功能。研究表明慢性心力衰竭患者应用曲美他嗪可以改善部分心功能〔1～3〕。本研究排除β-受体阻滞剂和ACEI/ARB对ICM伴心力衰竭患者心功能的影响，旨在观察曲美他嗪对ICM患者心功能的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2016年10月至2017年11月南充市中心医院收治的ICM伴心力衰竭患者84例。诊断标准：有明确冠心病史，至少有1次或以上心肌梗死(有Q波或无Q波心肌梗死)；心脏明显扩大；心功能不全征象和(或)脑利钠肽前体(proBNP)升高。按照《医学统计学》(第 6 版)〔4〕附录随机数字表将患者分为曲美他嗪组42例(男22例，女20例，年龄42～78岁)、对照组42例(男23例，女19例，年龄39～76岁)。两组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①年龄<80岁；②β-受体阻滞剂和ACEI/ARB使用禁忌证者；③经患者同意后签订随访协议书。排除标准：①年龄>80岁；②合并有其他心血管疾病，如高血压、心脏瓣膜病；③已给予药物治疗；④心功能Ⅳ级、急性左心力衰竭；⑤急性心肌梗死；⑥恶性心律失常。

1.3治疗方案 两组均按诊疗指南标准化治疗，曲美他嗪组在标准化治疗基础上加用曲美他嗪20 mg，3次/d。两组治疗周期均为12个月。

1.4观察指标 在治疗前及治疗后6、12个月测定两组心率、proBNP、6 min步行距离、左室射血分数(LVEF)及左室舒张末期内径(LVEDD)。心率取24 h动态心电图的心率平均值；proBNP(Roche公司试剂盒)；6 min步行距离：记录在6 min内步行最大距离；经胸心脏彩超测量LVEF及LVEDD(飞利浦CX50彩色多普勒超声诊断仪)

1.5统计学方法 使用SPSS17.0统计软件进行单因素方差分析、t检验。

2 结 果

曲美他嗪组治疗后6、12个月心率和proBNP较治疗前明显降低，6 min步行距离明显增加(P<0.05)；治疗后6个月LVEF和LVEDD较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后12个月LVEF明显升高、LVEDD明显减小(P<0.05)。对照组治疗后12个月，6 min步行距离明显增加(P<0.05)。治疗后6个月，曲美他嗪组心率、LVEDD稍低于对照组，LVEF稍高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后12个月，曲美他嗪组心率、LVEDD明显低于对照组，LVEF明显高于对照组(P<0.05)。治疗后6、12个月，曲美他嗪组6 min步行距离明显大于对照组，proBNP明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后各指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05

3 讨 论

ICM是冠心病的一种特殊类型，多数患者存在严重冠状动脉多支病变，甚至弥漫性病变及不同程度心律失常，若未及时诊治，严重影响患者生命健康及生活质量，甚至可出现猝死〔5〕。由于心肌长期慢性缺血缺氧，造成能量供应不足，从而出现心肌细胞功能与结构损伤。对于ICM伴心力衰竭患者，临床治疗主要以改善冠脉供血、改善心功能为主，从而防止心功能恶化，提高患者活动耐受性及生活质量，最终达到改善远期预后、降低死亡率为治疗原则，冠脉介入治疗、抗血小板凝集、抗心肌缺血、调脂、改善心室重构等作为常规治疗方案以缓解其临床症状。随着冠脉介入技术日益成熟，有研究发现急性心肌梗死早期开通心外膜大血管的有效灌注，可挽救濒死心肌，减少或延缓心力衰竭的出现，改善已有心力衰竭患者的心功能〔6〕。但延迟开通血管并不能有效阻止ICM的发生，及不能真正改善患者生活质量,而只有改善心肌水平的组织细胞代谢才能真正改善生存率，降低死亡率。临床实验证实，β受体阻滞剂和ACEI等药物可显著改善急性心肌梗死的心肌重构,可从阻断神经内分泌的角度极大地减少患者病死率、病残率和住院率,但心力衰竭仍呈进行性发展。而心力衰竭的发生发展又与心肌缺血密切相关,急性心肌梗死后梗死周边心肌细胞的凋亡持续相当长一段时间〔7〕,因此同时改善心肌的代谢尤为重要。研究表明，冠心病患者基础心率维持在60次/min左右，可显著降低冠心病并发症及死亡率。本研究结果间接证明曲美他嗪能改善冠脉供血。

曲美他嗪是一种优化心肌能量代谢的药物,具有改善心肌细胞代谢,提高组织对缺氧的耐受力，消除氧自由基〔8〕，改善心功能,起到保护心脏而不影响血流动力学的作用。曲美他嗪可部分阻断脂肪酸β氧化途径,有效控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡,减少心肌细胞能量代谢中对氧的需求,降低细胞内Na+、Ca2+超载和酸中毒,降低活性氧簇的生成积聚和氧化应激水平;此外,曲美他嗪还能促进游离脂肪酸合成磷脂,参与细胞膜的构建,减少心肌细胞凋亡,抑制心室重构,并通过保存缺血细胞内的能量代谢防止细胞内腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常转运,保护细胞收缩功能和限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损伤〔9〕。多项临床试验结果表明,曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量,在心绞痛、ICM等的治疗中发挥重要作用,具有疗效显著、可与其他药物合用、不良反应少等优点,是治疗冠心病安全有效的药物〔10,11〕。曲美他嗪通过抑制肉毒碱棕榈酰基转运酶-1或激活丙酮酸脱氢酶，从而可以阻止脂肪酸的氧化磷酸化促进细胞内的脂肪酸向葡萄糖转化进而可以提高葡萄糖的利用率，在促进细胞新陈代谢的同时抑制脂肪酸氧化引起的不良反应。Fragasso等〔12〕运用双盲交叉设计的方法将12例心力衰竭患者随机分成安慰剂组和治疗组，均标准运用血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、长效硝酸酯类药物和利尿剂，治疗组加用曲美他嗪，90 d为1个周期对心功能情况予以评估，结果显示治疗组纽约心脏病协会心功能分级和LVEF均明显改善，磷酸肌酸三磷酸腺苷比值较对照组增加了33%。磷酸肌酸三磷酸腺苷比值作为一项心肌能量代谢指标，对心力衰竭患者的预后有一定预测作用。因此曲美他嗪在临床应用从单用于治疗冠心病拓展到心力衰竭的辅助治疗中。本研究结果充分说明，加用曲美他嗪治疗ICM伴心力衰竭患者的疗效确切，有助于改善心功能，提高生活质量。

综上，当ICM伴心力衰竭患者禁忌使用β-受体阻滞剂和ACEI/ARB时，加用曲美他嗪治疗可改善冠脉供血、增加患者运动耐量、改善心功能。