腹腔镜肝癌切除术治疗老年肝细胞癌患者远期疗效及对CA19-9、GP73、SOD水平的影响

王克净 唐乾利 韦杨年 莫世发 石清兰 李泉

(1广西中医药大学附属瑞康医院肝胆外科，广西 南宁 530011；2右江民族医学院；3广西中医药大学第一附属医院肝病一区)

肝细胞癌是一类较常见的消化道恶性肿瘤，随着全球老龄化进程的加快，老年肝细胞癌发病率也越来越高〔1,2〕。肝细胞癌早期，患者临床症状不明显，容易被忽视，导致患者错失最佳的治疗时间。目前，临床上主要通过手术方式治疗肝细胞癌〔3〕。传统手术方式为开腹切除术，虽已取得一定进展，但仍存在并发症高、患者疼痛感强等缺点〔4〕。随着微创时代的到来，腹腔镜已广泛运用于外科手术中。相较于传统手术方式，腹腔镜切除术具有创口小、术后恢复迅速、疼痛感低等优点〔5～7〕。在腹腔镜肝癌切除术取得较好的近期疗效后，医护工作者也开始关注其远期疗效。糖链抗原(CA)19-9、高尔基糖蛋白(GP)73及超氧化物歧化酶(SOD)在肝癌的诊断中具有较高的敏感性和特异性，但关于其评价肝癌远期预后的研究报道较少〔8～10〕。本研究拟分析腹腔镜肝癌切除术治疗老年肝细胞癌患者的远期疗效及对CA19-9、GP73、SOD水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集广西中医药大学附属瑞康医院2013年11月至2015年1月收治的92例老年肝细胞癌患者为研究对象，均为单个肿瘤，肿瘤直径<5 cm。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组46例。观察组男29例，女17例，平均年龄(69.8±3.7)岁，TNM分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期21例；对照组男27例，女19例，平均年龄(69.4±4.1)岁，TNM分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期19例。两组年龄、性别构成比、肿瘤分期等一般临床资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2纳入、排除标准

1.2.1纳入标准 (1)符合《原发性肝癌诊疗规范》中相关诊断标准〔11〕；(2)术前半年内未接受化疗药物治疗；(3)无手术禁忌证者；(4)家属知情，并签署知情同意书；(5)经医学伦理委员会批准实施。

1.2.2排除标准 (1)伴原发性免疫缺陷疾病或休克、恶性心律失常者；(2)合并严重其他疾病者；(3)多个肿瘤或直径≥5 cm者；(4)存在肝内或远处转移病灶；(5)肿瘤侵犯门静脉、肝静脉及二级分支者；(6)对手术难以耐受者。

1.3治疗方法 对照组采用开腹切除术，根据病灶所在位置行手术切口，开腹后充分暴露肿瘤，行1/2肝门阻断，夹闭大血管和胆管,留置引流管后关腹。

观察组行腹腔镜切除术，将腹压维持在12～15 mmHg，选择脐下1～2 cm、剑突下、腋前线及肋下左右锁骨中线作为穿刺孔，从脐下置入腹腔镜，标记肿瘤边缘，暴露肿瘤，通过解剖刀分离肿瘤后对创面进行止血，解除气腹，关闭穿刺孔和切口。

1.4观察指标 记录术中出血量、手术时间、切口长度及术后首次进食时间、术后留置引流管时间和住院时间。记录术后并发症发生情况。

治疗前及治疗后1 w清晨抽取空腹静脉血5 ml，离心分离上清液后，采用免疫比浊法(奥林巴斯Au-400全自动生化分析仪)测定血清免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG水平；采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(美国BIO-BAD全自动酶标仪)测定血清CA19-9、GP73及SOD水平。试剂盒均购于上海碧云天生物科技有限公司。

所有患者随访至2018年1月，随访方式为电话随访及门诊资料。记录患者1、2、3年生存时间及无瘤生存时间。

1.5统计学分析 采用SPSS19.0软件，组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank比较两组患者生存曲线。

2 结 果

2.1两组临床指标比较 观察组切口长度、术后首次进食时间、术后留置引流管时间及住院时间均明显小于对照组，手术时间明显长于对照组(P<0.05)，两组术中出血量比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床指标比较

2.2两组并发症发生情况比较 观察组术后出现肺部感染3例、切口感染1例、出血1例，并发症发生率为10.87%；对照组术后出现肺部感染4例、腹腔积液2例、切口感染3例、胆漏2例、出血2例，并发症发生率为28.26%。两组比较差异具有统计学意义(χ2=4.42，P=0.036)。

2.3治疗前、后两组IgA、IgM、IgG水平比较 治疗前，两组IgA、IgG、IgM水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组IgA、IgG、IgM水平均显著下降，且对照组水平显著低于观察组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前、后两组IgA、IgM、IgG比较

与治疗前比较：1)P<0.05；下表同

2.4治疗前、后两组血清CA19-9、GP73、SOD水平比较 治疗前，两组血清CA19-9、GP73、SOD水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组血清CA19-9及GP73水平显著下降、SOD水平显著上升，且观察组血清CA19-9及GP73水平显著低于对照组、SOD水平显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前、后两组血清CA19-9、GP73、SOD水平比较

2.5两组远期疗效比较 观察组平均生存时间和中位生存期分别为46.3个月和55.0个月，1、2、3年总生存率分别为95.65%、86.96%、82.61%；对照组平均生存时间和中位生存期分别为45.1个月和51.0个月，1、2、3年总生存率分别为95.65%、86.96%、80.43%。两组生存曲线比较无统计学差异(P=0.630)。观察组无瘤平均生存时间和中位生存期分别为45.0个月和49.0个月，1、2、3年无瘤总生存率分别为95.65%、86.96%、80.43%；对照组无瘤平均生存时间和中位生存期分别为44.0个月和51.0个月，1、2、3年无瘤总生存率分别为95.65%、86.96%、80.43%。两组无瘤生存曲线比较无统计学差异(P=0.639)。见图1、2。

图1 两组总体生存率分析

图2 两组无瘤生存率分析

3 讨 论

目前，临床上治疗肝癌的主要方式为手术切除。腹腔镜切除术虽在肝癌治疗上已取得一定进展，但该技术仍受到肿瘤大小、数目及位置等因素的限制。因此，腹腔镜切除术的病例选择十分重要，临床上认为以肿瘤单发且直径<3 cm(外生性肿瘤<6 cm)的患者为宜。而对于肿瘤直径超过5 cm的患者，由于肿瘤边缘靠近肝内的主要血管，极易导致相邻的大血管出现损伤，大大增加手术的风险〔12〕。因此，本研究病例以单发且直径<5 cm的患者为主。术后并发症是评价手术安全性的主要指标之一。而相较于开腹切除术，腹腔镜切除术并发症发生率更低，其可能原因为：(1)腹腔镜下，对局部视野具有放大作用，因而手术视野更加清楚，更利于术者进行精细操作，从而降低血管损伤及胆漏的发生风险；(2)腹腔镜切除术可保留腹壁和肝圆韧带内的门、体静脉侧支循环，从而降低了腹腔积液及肝衰竭的发生率；(3)气腹的压力可减少创面渗血，且止血设备的使用也可降低术中出血量〔13～15〕。国内外研究均有报道〔6，15〕，腹腔镜切除术可显著改善患者的临床症状，降低并发症发生率。易超〔16〕的研究报道，行腹腔镜切除术的肝细胞癌患者手术时间更长，但术中出血量、引流管留置时间及住院时间均显著低于开腹切除术患者，且腹腔镜切除术组并发症发生率更低。本研究结果也提示腹腔镜肝癌切除术治疗肝细胞癌患者临床效果显著，术后并发症发生率低。手术时间较长的可能原因为该手术操作较开腹切除术更加复杂，且技术发展时间相对较短，相信随着科技的进步，其手术时间将会有所缩短。关于肝癌治疗远期效果的研究也逐渐受到医护工作者的关注。国外文献报道〔17〕，腹腔镜切除术治疗肝癌的5年生存率和无瘤生存率分别为50%～70%和31%～38%，且与开腹切除术比较无统计学差异。国内一项meta分析〔18〕纳入了国内外10个临床同期对照试验，结果显示腹腔镜切除术与开腹切除术在原发性肝癌患者远期疗效及肿瘤复发率方面比较无统计学差异。本研究结果显示，两组患者远期疗效比较无明显差异。

免疫球蛋白主要由B淋巴细胞分泌，生理状态下，其在血清中水平较为稳定，并可与抗原结合从而发挥相应的免疫作用，且其水平也在一定程度上反映机体的免疫功能。有研究〔19〕认为腹腔镜切除术和开腹切除术均可导致免疫功能受到抑制。邓维等〔6〕比较腹腔镜切除术与开腹切除术对免疫球蛋白水平的影响，结果显示腹腔镜切除术组免疫球蛋白水平显著优于开腹切除术组，提示腹腔镜切除术对患者免疫功能影响更小。本研究结果显示，两组患者免疫功能均受到一定抑制，但观察组受到的影响更小。GP73是一类存在于高尔基体中的跨膜蛋白，生理条件下主要由胆管上皮细胞表达，肝细胞中几乎不表达。而当肝脏出现病理性损伤时，GP73水平有所上升，且其血清中水平与肿瘤大小及分化程度呈一定正相关关系〔20〕。毛一雷等〔21〕研究确立了中国正常成年人GP73水平，并提示GP73不仅可作为肝癌诊断指标之一，对于肝癌的预后也具有一定的临床价值。CA19-9作为肿瘤标记物之一，广泛表达于子宫、肝内胆管、输卵管等组织器官的内皮、间皮细胞之中。当这类组织器官受到癌细胞侵袭时，细胞结构组织将受到损伤，CA19-9释放到血液中，进而导致血清CA19-9水平显著上升〔22〕。秦云玉〔23〕研究结果显示，肝癌患者CA19-9水平显著高于正常对照组，提示CA19-9水平可作为诊断肝癌的指标之一。SOD是机体重要的抗氧化生物活性物质，其水平下降往往意味着衰老甚至死亡〔24〕。而肝癌患者体内具有超氧化作用的活性氧水平显著上升，会导致机体出现氧化应激反应，导致细胞损伤甚至死亡。研究发现〔25〕，在肝癌患者中，血清SOD水平显著下降，并提示其可作为诊断肝癌的指标之一。本研究结果显示，腹腔镜切除术可显著降低患者血清GP73和CA19-9水平，提高SOD水平，故认为GP73、CA19-9及SOD水平在评价肝细胞癌预后中具有一定的临床意义。

综上所述，腹腔镜肝癌切除术治疗老年肝细胞癌临床效果显著，术后并发症低，对免疫功能影响较小，并显著降低CA19-9、GP73水平，提高SOD水平，具有较高的临床价值；且GP73、CA19-9及SOD在评价肝细胞癌预后中也具有一定的临床意义。