泛昔洛韦联合重组牛碱性生长因子治疗生殖器疱疹的疗效及对T细胞亚群改变的影响

张丽超，杨秀敏

(首都医科大学附属北京同仁医院皮肤科，北京 100730)

生殖器疱疹是单纯疱疹病毒导致的常见传播疾病，具有反复发作的特点，因此会对患者的身心健康造成较大的影响。此外，还可能通过产道或胎盘对新生儿造成感染，使其出现先天性感染。目前，该病已成为严重的公共卫生问题，对该病的防治已逐渐被临床重视[1-3]。如果患者的免疫功能较低、精神受到创伤等，易导致病毒复苏及激活，增加疾病反复发作的概率，从而对其生活质量造成负面影响[4]。对于生殖器疱疹，临床中多采用抗病毒药进行治疗，不同的药物或者单一用药、联合用药的治疗效果不同[5]。重组牛碱性生长因子在临床中多用于治疗单疱性角膜溃疡、生殖器疱疹等疾病，其对外胚层细胞、中胚层细胞等具有良好的修复和再生作用[6]。鉴于此，本研究探讨了泛昔洛韦联合重组牛碱性生长因子治疗生殖器疱疹的疗效及对T细胞亚群改变的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年8月至2018年1月首都医科大学附属北京同仁医院收治的生殖器疱疹患者104例。纳入标准：对本研究知情，签署知情同意书；符合《2015年美国疾病控制中心性传播疾病诊断和治疗指南》中关于生殖器疱疹的相关诊断标准[7]；单纯疱疹病毒2型免疫球蛋白G呈阳性；均存在疱疹样皮损。排除标准：合并梅毒、获得性免疫缺陷综合征等疾病者；伴有免疫功能疾病者；伴有内分泌疾病者；在治疗前90 d使用过其他免疫类、抗病毒类等药物治疗者。按照入院ID随机均分为对照组和观察组，每组52例。对照组患者中，男性30例，女性22例；年龄21～52岁，平均年龄(36.50±15.50)岁；病程1.1～5.2年，平均(3.15±2.05)年。观察组患者中，男性31例，女性21例；年龄22～53岁，平均(37.50±15.50)岁；病程1.1～5.4年，平均(3.25±2.15)年。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者给予泛昔洛韦片(规格：1片0.125 g)，1次0.5 g，1日3次，持续治疗2周。观察组患者在对照组的基础上加用重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶[规格:21 000 IU(5 g)]，使用方式：直接喷到病变位置，或者在伤患的位置覆盖消毒纱布，然后均匀喷湿纱布，接着行适当包扎，1次150 AU/cm2，1日1次，持续治疗2周。在治疗过程中所有患者不得使用其他免疫调节剂进行治疗，保证足够的休息时间，不得吸烟、饮酒和熬夜等，不得同房。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。(2)T细胞亚群指标水平：包括T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。检测方法：抽取患者2 ml静脉血液样本，并行肝素抗凝措施，取出10 μl，同相应的抗体(20 μl)进行充分混合，孵育20 min(室温25 ℃)之后同红细胞裂解液(50 μl)进行混合，然后放置，时间约为20 min，接着加入缓冲液，使用流式细胞仪器进行检测。(3)细胞因子：包括白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素12(IL-12)及肿瘤坏死因子γ(TNF-γ)。检测方法：抽取患者2 ml静脉血液样本，然后行离心措施，将上层液体取出，放入到冰箱内进行保存(-70 ℃)，使用流式细胞仪相液蛋白定量技术进行检测。(4)记录止痛、止疱及结痂时间。(5)记录复发情况、不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

治愈：治疗7 d内，患者的临床症状均消失，生殖器疱疹现象均消退；显效：治疗7 d内，患者的临床症状基本消失；有效：治疗10 d后，患者的临床症状有所改善，水疱有所改善；无效：经过14 d的治疗后，患者的临床症状未得到改善，水疱现象也未得到改善，病情甚至更加严重。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患者治疗前后T细胞亚群指标水平比较

治疗后，观察组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后T细胞亚群指标水平比较Tab 2 Comparison of indicators of T cell subsets between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后细胞因子水平比较

治疗后，观察组患者IL-2、IL-12及TNF-γ水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者止痛时间、止疱时间和结痂时间比较

观察组患者的止痛时间、止疱时间和结痂时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后细胞因子水平比较Tab 3 Comparison of indicators of cytokines between two groups before and after treatment

表4 两组患者止痛时间、止疱时间和结痂时间比较Tab 4 Comparison of time of pain relief, blistering and crusting between two groups d)

2.5 两组患者复发情况、不良反应发生情况比较

随访6个月，观察组患者的复发率为17.31%(9/52)，明显低于对照组的44.23%(23/52)，差异有统计学意义(χ2=17.009，P=0.000)。两组患者均未出现较为严重的不良反应，其中观察组患者出现胃肠不适3例，不良反应发生率为5.77%；对照组患者出现胃肠不适4例，不良反应发生率为7.69%。两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.294，P=0.588)。

3 讨论

生殖器疱疹属于常见的慢性性传播疾病，其病程较长，且具有较高的复发率，根治常存在较大的困难。该病的传播多通过性接触方式，目前尚未发现有效的根治方案[8]。对于疱疹病毒而言，人体是其自然宿主，当单纯疱疹病毒Ⅱ型通过不良性行为进入到机体后，会进行大量的生长、繁殖，还会在血液系统的作用下散播。由于该病毒进入人体后，会潜伏于局部感觉神经细胞中，如果此时患者的免疫功能受到损伤或降低，都会使病毒快速激活，从而引发皮肤黏膜感染，因此该病具有较高的复发率[9-11]。对于生殖器疱疹，临床多选择泛昔洛韦、匹多莫德等多种抗病毒药进行治疗，但不同药物的治疗效果不同，其引发的不良反应也不同[12]。

对于慢性病毒感染性疾病而言，淋巴细胞为参与其中的免疫细胞，其中CD4+、CD8+属于效应细胞，CD4+主要是辅助免疫，CD8+则是抑制免疫，免疫细胞的状态则主要取决于CD4+/CD8+，当患者细胞免疫缺陷时，CD4+/CD8+、CD4+水平会降低，而CD8+水平升高[13-14]。泛昔洛韦是喷昔洛韦的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂，也是第2代开环核苷类抗病毒药，该药口服后能够进入到患者已经受到感染的细胞中，与DNA生成阿昔洛韦三磷酸腺苷，帮助延长DNA病毒链，对病毒的复制等进行抑制，从而达到治疗效果。重组牛碱性生长因子能够刺激神经外胚层细胞、中胚层细胞，促进其生长，尤其是对于血管内皮细胞、上皮细胞和纤维细胞等，因此其生物活性非常广泛[15]。药理研究结果证明，重组牛碱性生长因子对于受到创伤的局部炎症反应阶段、细胞增殖分化阶段和肉芽组织形成阶段等均有各自的作用，在炎症时期能够发挥有效的趋向活性，对纤维细胞具有刺激的功效，可帮助血管内皮细胞移动至发生创伤的部位；之后便进入增殖及修复时期，该药能够帮助形成肉芽组织，促进血管内皮细胞等生长，促进新生毛细血管生长，一方面能够增加血流量，另一方面还能够改善创面的微循环情况，更有效地提供修复时所需要的营养物质等。此外，该药还能促进受损神经纤维再生，从而促进恢复；调节免疫功能，对细胞介导作用进行有效调节，尤其是可良好地激活巨噬及中性粒细胞的自然杀伤细胞功能，促进淋巴细胞增殖；上述二药联合应用能够相辅相成，一方面对肿瘤坏死、抑制等进行有效刺激，另一方面可帮助增强机体免疫功能，且抗病毒作用也更为理想[16-17]。对于人体而言，T淋巴细胞亚群的作用非常重要，当机体的免疫功能降低时，相关指标水平也会明显改变[18]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-2、IL-12及TNF-γ水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的止痛时间、止疱时间和结痂时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；随访6个月，观察组患者的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P=0.000)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P=0.588)。

综上所述，泛昔洛韦联合重组牛碱性生长因子治疗生殖器疱疹的效果理想，能够缩短止痛、止疱和结痂时间，提高免疫功能，且复发率较低。