双黄连注射制剂保留灌肠治疗小儿秋季腹泻的系统评价Δ

李 亮，陈黎明，潘永泉

(安康市中医医院儿三科，陕西 安康 725000)

小儿秋季腹泻常表现为呕吐、腹泻等突发急性胃肠功能紊乱，伴有体温升高，多发生于秋季，好发于6～24个月的婴幼儿。该病常见致病病原体为轮状病毒，可经粪-口途径传播，也可通过气溶胶形式经呼吸道感染而致病。临床上常采用基础对症治疗联合抗病毒药静脉滴注/口服治疗小儿秋季腹泻。目前，双黄连注射制剂治疗小儿秋季腹泻的临床应用广泛，主要通过静脉滴注方式给药，也有保留灌肠等方式，临床研究较多，但缺乏系统的分析和评价。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价双黄连注射制剂保留灌肠治疗小儿秋季腹泻的临床疗效和安全性，以期为双黄连注射制剂在临床上的多种给药途径提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：关于注射用双黄连或双黄连注射液或注射用双黄连(粉末剂)保留灌肠治疗小儿秋季腹泻的临床随机对照试验，无论是否使用盲法；不限研究地域；文种仅限中英文。

1.1.2 研究对象：符合小儿秋季腹泻的诊断标准；年龄0～6岁；性别及疾病严重等级不限。

1.1.3 干预措施：观察组患儿采用双黄连注射制剂保留灌肠；对照组患儿采用西药或常规治疗；对照类型包括双黄连注射制剂与西药对照、双黄连注射制剂+常规治疗与常规治疗对照和双黄连注射制剂与常规治疗对照，不限其使用方法。

1.1.4 结局指标：临床疗效，主要结局指标为临床总有效率(有效率+显效率)；止泻时间；体温降低时间；大便性状恢复正常时间；轮状病毒转阴率；不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准：观察组双黄连注射制剂经静脉、口服给药的研究；两组常规治疗不同或描述不清的研究；小儿秋季腹泻出现严重合并症的研究；观察组或对照组中存在其他中药、针灸及推拿等辅助治疗手段的研究；重复发表的文献；数据缺失或信息不全难以进行统计分析的研究；观察组或对照组使用其他中药的研究。

1.2 文献检索策略

全面收集以查全为原则，计算机检索中国期刊全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、PubMed、Springer、EMBase和the Cochrane Library。中文检索词包括“注射用双黄连”“双黄连注射剂”“双黄连注射液”“双黄连粉针剂”“腹泻”“秋季腹泻”“肠炎”和“灌肠”；英文检索词包括“Double Coptis chinensis”“Double Coptis chinensis injection”“Shuang Huang Lian injection”“diarrhea”“enteritis”“dysentery”和“clyster”。检索时限为建库至2018年10月。

1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价

由2名人员独立阅读文献题目及摘要，初步筛除明显与研究目的不相关的文献，之后通过阅读全文，确定是否符合纳入标准。采用Excel软件设计资料提取表，提取内容包括研究的基本资料(作者、标题、发表年份及期刊等)、患者一般情况(性别、年龄及病程等)、干预措施(药物、用法与用量等)及结局指标等。采用Cochrane Handbook 5.3推荐的偏倚风险工具评价纳入研究的方法学质量，包括：(1)是否随机分组，随机方法是否正确；(2)是否进行分配隐藏，分配方法是否正确；(3)对患者是否使用盲法，盲法方法是否正确；(4)对结果评价者是否使用盲法，盲法方法是否正确；(5)结果数据是否完整；(6)是否是选择性报告结果；(7)是否有其他方面的偏倚。质量评价由2名人员独立进行，分歧之处需进行讨论或咨询其他评价者。各条目中方法使用正确的为“低风险”，仅提及但未具体描述的为“未知风险”，未提及或方法使用不当的为“高风险”。

1.4 统计学方法

采用Revman 5.3.2软件进行相关数据统计，二分类变量指标采用RR表示，连续变量计量采用MD表示。采用卡方分析检验各研究间的异质性。当P>0.1，I2<50%时，认为异质性可接受，采用固定效应模型进行合并分析；否则，采用随机效应模型进行合并分析。如果存在临床或方法学异质性，以亚组分析或敏感性分析来处理。当纳入研究达到一定数量时，可绘制倒漏斗图评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

按照检索策略和资料搜集方法，共检索相关文献242篇，其中中国期刊全文数据库182篇、维普数据库22篇、中国生物医学文献数据库0篇、万方数据库38篇、PubMed 0篇、Springe 0篇、EMBase 0篇和the Cochrane Library 0篇；排除重复文献115篇，阅读题目和摘要排除82篇，阅读全文后排除34篇，最终纳入11篇，见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

11篇文献[1-11]共纳入1 510例患儿，其中观察组患儿655例，对照组1患儿612例、对照组2患儿243例；年龄0～6岁；观察组患儿均使用双黄连注射制剂保留灌肠。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

所纳入的11篇文献中，10篇均提及“随机”，但未描述具体随机方法，评价为“未知风险”，1篇提及“就诊先后顺序随机”，评价为“低风险”；11篇文献均未提及分配隐藏，评价为“未知风险”；11篇文献均未提及盲法，评价为“未知风险”；11篇文献均数据完整，无选择性报告，评价为“低风险”；11篇文献其他偏倚不清楚，评价为“未知风险”。纳入文献的偏倚风险评价见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 双黄连注射制剂保留灌肠 vs. 双黄连注射制剂静脉滴注：3篇文献[3，5-6]比较了双黄连注射制剂保留灌肠与其静脉滴注治疗小儿秋季腹泻的疗效，采用临床疗效为评价指标，分为有效(显效、有效)、无效两类。各研究间异质性小(P=0.79，I2=0%)，选用固定效应模式进行Meta分析。结果显示，双黄连注射制剂保留灌肠的临床疗效明显优于其静脉滴注，差异有统计学意义(RR=1.33，95%CI=1.23～1.33，P<0.000 01)，见图3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

注：“—”表示未设对照组2，无相关数据

Note：“—”means no control group 2 and no relevant data

图2 纳入文献的偏倚风险评价Fig 2 Risk assessment of bias in the included literature

2.4.2 双黄连注射制剂保留灌肠 vs. 利巴韦林静脉滴注：3篇文献[1，3，6]比较了双黄连注射制剂保留灌肠与利巴韦林静脉滴注治疗小儿秋季腹泻的疗效，采用临床疗效为评价指标，分为有效(显效、有效)、无效两类。各研究间异质性小(P=0.61，I2=0%)，选用固定效应模式进行Meta分析。结果显示，双黄连注射制剂保留灌肠的临床疗效明显优于利巴韦林静脉滴注，差异有统计学意义(RR=1.96，95%CI=1.71～2.26，P<0.000 01)，见图4。

2.4.3 双黄连注射制剂保留灌肠 vs. 蒙脱石散：2篇文献[9，11]比较了双黄连注射制剂保留灌肠与蒙脱石散口服/保留灌肠治疗小儿秋季腹泻的疗效，采用临床疗效为评价指标，分为有效(显效、有效)、无效两类。各研究间异质性小(P=0.23，I2=30%)，选用固定效应模式进行Meta分析。结果显示，双黄连注射制剂保留灌肠的临床疗效明显优于蒙脱石散口服/保留灌肠，差异有统计学意义(RR=1.13，95%CI=1.03～1.25，P=0.01)，见图5。

2.4.4 双黄连注射制剂保留灌肠 vs. 其他药物：4篇文献[1-2，4，10]比较了双黄连注射制剂保留灌肠与其他药物治疗小儿秋季腹泻的疗效，采用临床疗效为评价指标，分为有效(显效、有效)、无效两类。各研究间异质性小(P=0.94，I2=0%)，选用固定效应模式进行Meta分析。结果显示，双黄连注射制剂保留灌肠的临床疗效明显优于其他药物，差异有统计学意义(RR=1.23，95%CI=1.11～1.35，P<0.001)，见图6。

图3 双黄连注射制剂保留灌肠与其静脉滴注临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and intravenous drip

图4 双黄连注射制剂保留灌肠与利巴韦林静脉滴注临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and ribavirin intravenous drip

图5 双黄连注射制剂保留灌肠与蒙脱石散临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and montmorillonite dispersion

2.4.5 轮状病毒转阴率：2篇文献[1，3]报告了轮状病毒转阴率。各研究间异质性小(P=0.76，I2=0%)，选用固定效应模式进行Meta分析。结果显示，观察组患儿轮状病毒转阴率明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.45，95%CI=1.18～1.80，P=0.000 6)，见图7。

图6 双黄连注射制剂保留灌肠与其他药物临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between Shuanghuanglian retention enema and other drug treatment

图7 观察组与对照组患儿轮状病毒转阴率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of Rotavirus negative rate between observation group and control group

2.4.6 止泻、退热疗效：1篇文献[7]为双黄连注射制剂保留灌肠与蒙脱石散保留灌肠的对比研究，以止泻、体温控制情况为结局指标。结果显示，观察组患儿退热疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患儿止泻疗效的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4.7 不良反应：3篇文献[3，5-6]报告了不良反应情况，其中，观察组患儿均未出现不良反应；对照组患儿中，双黄连注射制剂静脉滴注发生输液反应2例、过敏性休克3例及皮疹5例，双黄连口服液发生恶心呕吐2例，利巴韦林静脉滴注发生过敏性休克1例、过敏反应2例及恶心呕吐6例。

3 讨论

在儿科临床中，采用保留灌肠的方式对患儿进行治疗，药物有效成分直接作用于肠道，可以避免口服/静脉给药给患儿带来的不适感以及药物产生的不良反应，保留灌肠在小儿常见病中有着广泛的临床应用。药动学研究结果显示，黏膜给药的峰浓度比口服给药高3～10倍，生物利用度比口服给药高5～9倍，与静脉给药相似[12]。而且，小儿肠道具有特殊性，肠管长，面积相对较大，肠壁薄，黏膜血管丰富，通透性高，吸收率明显较成人高，因而能更好地吸收药物使其发挥作用。因此，药物保留灌肠可以避免静脉穿刺给患儿带来的痛苦。但是，临床诸多静脉用药的药品说明书中并未说明可以保留灌肠，因此，导致超说明书用药现象发生。双黄连注射制剂在儿科疾病谱中的临床应用广泛，常规给药方式均为静脉给药[13-14]，但会产生恶心、呕吐及腹泻等不良反应[15]。在儿科药品超说明书使用中均未提及保留灌肠的用法[16]，但临床医师根据儿童特殊肠道生理构造，普遍采用保留灌肠的方法治疗小儿秋季腹泻。因此，本研究基于PRISMA方法[17]，对双黄连注射制剂保留灌肠治疗小儿秋季腹泻的临床疗效和安全性进行系统评价，共纳入11篇文献。结果显示，双黄连注射制剂保留灌肠治疗小儿秋季腹泻具有一定的临床疗效；对止泻、退热等症状的改善效果较明显；未出现双黄连注射制剂、保留灌肠相关的不良反应，提示安全性较好。受纳入原始研究结局指标的限制，本研究只合并分析了临床疗效、轮状病毒转阴率等结局指标，针对止泻时间、体温变化等指标未有研究报告，有待进一步研究。

本研究的局限性：(1)纳入的11篇文献多为小样本单中心研究，整体研究质量不高，仅1篇文献描述通过“就诊先后顺序随机”分组，分配隐藏、盲法等均未提及，存在较高风险偏倚；(2)对照组采用的常规治疗(补液、抗病毒)或西药治疗(利巴韦林、蒙脱石散等)也存在差异，未进行差异分析；(3)纳入的文献仅报告了临床症状变化，缺乏有效的结局指标；(4)安全性信息缺乏，大部分文献均未提及不良反应或不良事件发生情况。

综上所述，数据显示，双黄连注射制剂保留灌肠治疗小儿秋季腹泻有效，但其临床有效性和安全性还需大样本、多中心的临床随机双盲研究进一步验证。