康莱特注射液辅助治疗非小细胞肺癌的快速卫生技术评估Δ

吴树龙，门 鹏，吕 斌，寻添荣，杨毅恒，占 霞，莫立乾，丁 清，杨西晓#

(1.南方医科大学深圳医院药剂科，广东 深圳 518101； 2.北京大学第三医院药剂科，北京 100191； 3.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191； 4.南方医科大学南方医院药学部，广东 广州 510515； 5.南方医科大学中医药学院，广东 广州 510515)

世界卫生组织统计数据显示，2018年全球恶性肿瘤新发病例约有1 810万例，并有960万例死于恶性肿瘤，其中肺癌是最常见的恶性肿瘤类型(其患者数约占恶性肿瘤患者数的11.6%)，也是恶性肿瘤死亡的主要原因(因其死亡的患者数约占因恶性肿瘤死亡患者数的18.4 %)[1]。在我国，肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌患者中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者约占85%[2]。放化疗是临床治疗NSCLC的主要手段，属于全身性治疗，疗效明确并可延长大部分患者的生存时间，但同时可损害机体正常增殖、分化的细胞，抑制机体的免疫功能[3]。部分中医药治疗在一定程度上能够增强机体的免疫功能或使紊乱的免疫功能得以恢复，有利于提高肿瘤患者的远期生存率[4]。康莱特注射液是具有治疗作用的双相抗肿瘤植物药，不仅可以抑制肿瘤细胞生长，而且可以提高患者机体免疫功能[5]；其在临床上常联合放化疗治疗NSCLC、原发性肝癌及胃癌等恶性肿瘤，具有协同和增敏的作用，可减少放化疗对机体的伤害，提高患者的生活质量[6-8]。随着NSCLC患者数的增长、抗肿瘤中药注射剂种类的增加以及肿瘤辅助用药的合理性问题受到高度关注，对中药注射剂进行卫生技术评估(health technology assessment，HTA)十分必要[9]。然而，综合性的全面HTA耗时长，难以快速、高效地为决策者提供证据[10]。当条件有限时，快速HTA通过简化HTA/系统评价方法和流程，系统检索、收集和评价证据，相对高效地评估药物的有效性、安全性和经济性，为决策者提供证据支持[11-12]。本研究旨在利用快速卫生评估的方法，对康莱特注射液的有效性、安全性和经济性进行评价，为临床用药、医院新药的遴选提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 有效性、安全性评价(根据PICOS原则确定)：(1)研究对象(patientor population，P)，确诊为NSCLC的患者。(2)干预组(intervention，I)，康莱特注射液联合常规放化疗。(3)对照组(comparison，C)，常规放化疗[如GP方案(吉西他滨+顺铂)、NP方案(长春瑞宾+顺铂)等]单独应用或常规放化疗联合其他中药注射剂(除康莱特注射液外)。(4)结局指标(outcome，O)。①有效性指标，包括有效率；生活质量改善情况[包括Karnofsky评分(Karnofsky performance status，KPS)]；放化疗所致不良反应缓解情况(如恶心呕吐、白细胞减少症、腹泻、皮肤不良反应、肝损伤、胃肠道反应及肾功能变化等)。②安全性指标，包括咳嗽、乏力、呼吸困难、胸痛及静脉炎。(5)研究类型(studydesign，S)，包括综合性HTA报告；系统评价/文献荟萃分析(Meta分析)；经济学研究(其中，中文研究须发表于中国科技核心期刊)；并排除非中英文研究、会议摘要、单个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和康莱特注射液为非主要对象的研究。

1.1.2 经济性评价：纳入来自各个国家和地区的研究者发表的康莱特注射液与对照药物比较的经济学研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、CRD database、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、维普数据库(VIP)及其他相关的HTA网站，同时浏览纳入研究和相关研究的参考文献列表。英文检索词包括“kanglaite”“non-small cell lung cancer”“systematic reviews or meta-analyses”“cost”“economic”及“health technology assessment”；中文检索词包括“康莱特”“非小细胞肺癌”“系统评价”“Meta分析”“荟萃分析”“成本”“费用”“经济”及“评估”。检索时限为建库至2018年9月；语种限定为中文和英文。

1.3 资料和数据提取

由2位评价者独立筛选文献并提取资料和数据，决定纳入的文献，如遇分歧，可通过沟通讨论或咨询第3位评价者解决；按照设计的数据提取表，提取的资料和数据包括：发表年份、检索年份、目标人群、干预措施、对照措施、纳入研究类型、纳入研究个数、患者总数和结局指标(系统评价/Meta分析)；所在国家、研究方法、研究视角、患者人群、干预措施和对照措施(经济学研究)。

1.4 质量评价

目前，国际上没有统一的HTA报告评价方法，本研究采用国际HTA组织协会制定的HTA checklist评价其质量[13]；采用“A measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)”量表评价系统评价/Meta分析的质量[14]；采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards(CHEERS)”量表评价经济学研究质量[15]。由2位评价者独立评价，若遇分歧，通过相互沟通或咨询第3位评价者解决，并按对应的量表汇总质量评价的结果。

1.5 数据分析

采用定性分析的方法，梳理纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析和经济学研究的基本特征，结合文献质量和发表因素，对证据进行分类归纳和分析，得出结论。对于经济性分析，在中药注射剂的等效剂量基础上，比较疗程内中药注射剂的药品使用费用，作为参考。

2 结果

2.1 文献检索结果

经检索初步得到文献138篇；删除重复文献后得到文献69篇；阅读文题和摘要后初筛得到文献38篇；最后阅读全文复筛，最终纳入研究12篇，其中HTA报告0篇，系统评价/Meta分析8篇[16-23]，经济学研究4篇[24-27]，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

纳入研究的系统评价/ Meta分析中，中文文献5篇，英文文献3篇，其基本特征见表1；经济学研究全部来自我国，其基本特征见表2。

表1 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included systematic reviews/Meta analyses

2.3 质量评价

质量评价结果显示，系统评价/Meta分析的文献属于中等质量水平的文献，平均评分6.68分(总分11分)；经济学研究的文献属于低等质量水平的文献，平均评分7.88分(总分24分)，与理想值的平均比值为0.33。

2.4 文献证据梳理

2.4.1 有效性：康莱特注射液的有效性主要体现在两个方面。(1)提高放化疗的有效性，如有效率(完全缓解率+部分缓解率)、生活质量改善情况；(2)缓解放化疗引起的不良反应，如恶心呕吐、骨髓抑制及胃肠道不良反应等。化疗联合康莱特注射液与单独应用化疗的比较中，5篇文献[16-20]涉及二者有效率和生活质量改善情况，2篇文献[18-19]涉及恶心呕吐发生率，4篇文献[16-19]涉及骨髓抑制发生率，2篇文献[17，20]涉及胃肠道反应，1篇文献[19]涉及肝肾损伤，1篇文献[18]涉及免疫功能，1篇文献[17]涉及体质量,上述纳入文献中，有效率、生活质量改善情况及不良反应缓解情况的结果基本一致，其中Liu等[20]的文献研究时间相对最新，纳入病例数较多，且发表于SCI期刊，因此选择Liu等[20]的研究作为分析的主要参考。放疗联合康莱特注射液与单独应用放疗的比较中，仅1篇文献[23]涉及二者的有效率、生活质量改善情况以及放射性肺炎发生率、放射性食管炎发生率，故以该研究作为分析的参考。化疗联合康莱特注射液分别与化疗联合参芪扶正注射液、化疗联合艾迪注射液、化疗联合康艾注射液和化疗联合参附注射液的比较中，仅1篇文献[22]涉及生活质量改善情况以及恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应缓解情况，该研究的发表时间相对最新，质量水平较高且发表于SCI期刊，可作为分析的参考。化疗联合康莱特注射液分别与化疗联合消癌平注射液、化疗联合复方苦参注射液的比较中，2篇文献[21-22]涉及其有效率、生活质量改善情况和不良反应缓解情况，比较二者的发表时间、纳入总病例数和文献质量，将Wu[22]的研究作为分析的参考。

表2 纳入的经济学研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included economic studies

2.4.2 安全性：安全性主要体现康莱特注射液对人体产生的影响，其中3篇文献[16-17，19]涉及应用康莱特注射液后发生静脉炎，1篇文献[19]涉及咳嗽、呼吸困难、胸痛、乏力及厌食，以Liu等[19]的研究涉及项目最多，可作为分析的参考。

2.4.3 经济性：纳入的经济学研究主要关注了康莱特注射液与艾迪注射液、消癌平注射液和康艾注射液的比较，但纳入研究的文献质量相对一般，且研究年份相对较早，无法反映目前的药品价格情况，因此，本研究仅进行了等效剂量基础上的药品疗程使用费用的比较。

2.5 证据分析

2.5.1 有效性：(1)化疗联合康莱特注射液与单独应用化疗的比较，化疗联合康莱特注射液组患者的有效率(RR=1.35，95%CI=1.23～1.48，P<0.001)[20]、生活质量改善情况(RR=2.04，95%CI=1.79～2.33，P<0.001)[20]明显优于单独应用化疗组，胃肠道反应发生率(RR=0.53，95%CI=0.42～0.66，P<0.001)[20]、白细胞减少症发生率(RR=0.29，95%CI=0.22～0.39，P<0.001)[19]、血小板减少症发生率(RR=0.39，95%CI=0.21～0.71，P<0.001)[19]和肝损伤发生率(RR=0.44，95%CI=0.15～1.35，P<0.001)[19]明显低于单独应用化疗组，上述差异均有统计学意义。(2)放疗联合康莱特注射液与单独应用放疗的比较，放疗联合康莱特注射液患者的有效率(OR=2.99，95%CI=2.07～4.31，P<0.001)、生活质量改善情况(OR=3.74，95%CI=2.36～5.92，P<0.001)明显优于单独应用放疗组，放射性肺炎发生率(OR=0.23，95%CI=0.12～0.47，P<0.001)、放射性食管炎发生率(OR=0.10，95%CI=0.05～0.21，P<0.001)明显低于单独应用放疗组，上述差异均有统计学意义[23]。(3)化疗联合康莱特注射液与化疗联合参芪扶正注射液的比较，两组患者生活质量改善情况(OR=0.18，95%CI=0.28～0.63)、恶心呕吐发生率(OR=0.916 2，95%CI=0.494 6～1.562)和白细胞减少症发生率(OR=0.814 2，95%CI=0.580 9～1.116)的差异均无统计学意义[22]。(4)化疗联合康莱特注射液与化疗联合康艾注射液的比较，两组患者生活质量改善情况(OR=0.19，95%CI=-0.33～0.72)、恶心呕吐发生率(OR=0.529 8，95%CI=0.279 9～0.910 5)和白细胞减少症发生率(OR=0.647 1，95%CI=0.330 9～1.12)的差异均无统计学意义(P>0.05)[22]。(5)化疗联合康莱特注射液与化疗联合消癌平注射液的比较，两组患者有效率(OR=1.05，95%CI=0.31～3.11)、生活质量改善情况(OR=-0.02，95%CI=-0.67～0.64)和皮肤不良反应发生率(OR=2.41，95%CI=0.43～14.29)的差异均无统计学意义(P>0.05)[22]。(6)化疗联合康莱特注射液与化疗联合复方苦参注射液的比较，两组患者生活质量改善情况的差异无统计学意义(OR=-0.06，95%CI=-0.60～0.47，P>0.05)[22]。(7)化疗联合康莱特注射液与化疗联合参附注射液的比较，两组患者生活质量改善情况/KPS评分的差异无统计学意义(OR=-0.05，95%CI=-0.77～0.67，P>0.05)[22]。(8)化疗联合康莱特注射液与化疗联合艾迪注射液的比较，两组患者有效率(OR=1.02，95%CI=0.29～3.79)、皮肤不良反应发生率(OR=0.37，95%CI=0.06～2.06)的差异无统计学意义(P>0.05)[22]。

2.5.2 安全性：化疗联合康莱特注射液与单独应用化疗比较，化疗联合康莱特注射液组患者的咳嗽发生率(RR=1.36，95%CI=1.11～1.67)明显高于单独应用化疗组，差异有统计学意义(P<0.05)[19]；乏力患者所占比例(RR=0.97，95%CI=0.80～1.17)、呼吸困难患者所占比例(RR=1.77，95%CI=1.34～2.33)、胸痛患者所占比例(RR=2.90，95%CI=2.11～3.98)和厌食患者所占比例(RR=2.91，95%CI=1.72～4.91)比单独应用化疗组增加[19]。

2.5.3 经济性：参考深圳市药品集团采购平台(GPO)或广东省药品交易平台竞价的中药注射剂价格(见表3)，主要比较等效剂量基础上单位疗程内中药注射剂的药品花费，结果见表4。选择中药注射剂的治疗疗程时，由于多项研究的疗程存在差异，故本研究中选择临床试验中应用较多、与其他中药注射剂的放化疗方案疗程差异小的疗程。相同化疗疗程内，康莱特注射液的费用高于参芪扶正注射液、康艾注射液、复方苦参注射液、参附注射液和艾迪注射液，低于消癌平注射液。

表3 中药注射剂的基本信息Tab 3 Basic information of traditional Chinese medicine injection

表4 中药注射剂的成本比较Tab 4 Comparison of cost of traditional Chinese medicine injection

3 讨论

本研究结果显示，与单独应用放化疗相比，康莱特注射液联合放化疗可明显提高有效率、改善生活质量，也可明显降低放化疗方案引起的恶心呕吐、骨髓抑制、白细胞减少症、胃肠道反应及肝肾损伤等不良反应发生率，差异均有统计学意义(P<0.05)。这一方面说明康莱特注射液可能具有一定的抑制肿瘤作用和(或)增强放化疗的抑制肿瘤作用，另一方面也说明康莱特注射液可以在一定程度上增强人体免疫功能，降低放化疗对人体的毒性作用。康莱特注射液联合放化疗方案与其他中药注射剂(如参芪扶正注射液、康艾注射液、消癌平注射液、复方苦参注射液、参附注射液及艾迪注射液)联合放化疗方案在有效率、生活质量改善情况和恶心呕吐、白细胞减少症等放化疗相关不良反应缓解情况等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入的文献表明，应用康莱特注射液后，静脉炎、咳嗽、呼吸困难、乏力、胸痛及厌食发生的比例相对增加，但未报道严重的不良反应。值得注意的是，本研究纳入的系统评价/Meta分析中的原始临床试验大多为国内临床研究，且部分发表于非统计源期刊，尚不能完全确定其方法学质量等方面已能够达到标准，因此，对其结果的解读和利用需谨慎。

基于康莱特注射液与其他中药注射剂的有效性相当，本研究采用在相同放化疗疗程内比较中药注射剂产生的费用差异的方法研究康莱特注射液的经济性，根据深圳市药品集团采购平台(GPO)或广东省药品交易平台竞价的价格，计算疗程内消耗中药注射剂的费用。结果显示，相同放化疗疗程内，康莱特注射液的药品费用高于参芪扶正注射液、康艾注射液、艾迪注射液、复方苦参注射液和参附注射液，低于消癌平注射液。可见，康莱特注射液的经济性可能优于消癌平注射液，但与参芪扶正注射液、康艾注射液、艾迪注射液、复方苦参注射液和参附注射液相比没有优势。

本研究也存在一些局限性：一方面，本研究属于快速评估，对纳入的研究作定性描述分析，限制了对于原始研究质量和设计的评价和分析，其结果具有一定的局限性；另一方面，由于本研究纳入的经济学研究的方法学质量总体一般，且年限相对较远，未能对本研究结果作出实质性贡献。本研究采用等效下比较疗程内药品费用的方法，一定程度上可为经济性的比较提供参考，但由于未考虑患者其他方面的医疗费用，故对其经济性的评估尚需进一步开展高质量的药物经济学分析。

综上所述，根据本研究的评估，康莱特注射液辅助治疗NSCLC可能具有一定的减少放化疗不良反应和改善疗效、生活质量的作用，但联合用药也会增加部分不良事件的发生率，且与多种效果相当的同类药品相比其费用明显更高，建议临床治疗中综合考虑患者实际情况和经济水平，谨慎使用。