FibroScan联合无创血清指标对乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张程度的预测价值

郑俊福， 李 磊

首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心，北京 100069

肝硬化门脉高压症主要表现为食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices，GOV)、腹水、肝性脑病等。其中食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是常见的严重并发症，病死率高。及早发现GOV，并正确处理GOV、减少EVB的发生仍是肝硬化并发症防治的重点。目前胃镜仍是对肝硬化患者筛查静脉曲张的首选方法，仍是判断患者是否存在GOV并对其进行分度的金标准，缺点是一种侵入性的检查方法。GOV的发生及程度与肝脏纤维化程度和肝静脉压力梯度明显相关，超声瞬时弹性检测(FibroScan)是非侵入性检测，可以反映肝脏纤维化程度，与门脉高压症的程度有一定的相关性[1-2]，在无创血清学指标中，预测食管静脉曲张程度诊断效率较高，并且相对简单实用的指标包括：谷草转氨酶与血小板比例(AST-to-platelet ratio index，APRI)和LOK评分[3-4]，但这些指标仍存在与GOV的发生相关不强的问题，这些指标诊断效率如何，以及是否可以联合使用提高诊断效率，仍不十分清楚。本研究收集2015年1月至2016年12月根据临床及影像学明确诊断乙型肝炎肝硬化患者494例，在我院接受内镜检查，并同时进行肝脏FibroScan及完成相关实验室检查，以内镜为金标准，评价肝脏FibroScan、无创血清学指标单独或联合应用对预测GOV严重程度的诊断效率。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015年1月至2016年12月根据临床化验指标及影像学检查明确诊断乙型肝炎肝硬化的患者，接受内镜检查，并同时完成相关实验室检查和FibroScan的患者共494例，男322例，女172例，年龄(53.8±10.4)岁(21～84岁)，对于符合入选标准的患者，记录内镜下是否存在食管静脉曲张及食管静脉曲张程度，完善APRI评分、LOK评分及FibroScan检查。所有检查均取得患者知情同意，本研究获得佑安医院伦理委员会批准。

1.2 诊断与排除标准诊断标准：(1)根据临床生化指标及影像学检查诊断乙型肝炎肝硬化，诊断符合2015年慢性乙型肝炎防治指南诊断标准[3]；(2)根据肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南的诊断标准[4]，判断是否存在食管及胃静脉曲张及食管静脉曲张程度。排除标准：(1)非肝硬化原因导致的门脉高压症；(2)肝硬化的病因为非乙型肝炎病毒感染导致的肝硬化；(3)肝功能提示转氨酶升高>2 ULN，总胆红素升高>2 ULN；(3)拒绝胃镜检查患者；(4)Child-Pugh评分>12分；(5)原发性肝癌或转移性肝癌。

1.3 实验室及检查设备内镜检查(GIF260，奥林巴斯，日本)及诊断由2名副主任医师及以上的高年资医师完成，肝弹性检测(法国ECHOSENS公司，FibroScan 502)由1名副主任医师及以上的高年资医师完成，血常规：采用Sys mex4000i/2100测定，肝脏生化及凝血指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白、胆碱酯酶测定采用全自动生化分析仪(AU5400，奥林巴斯公司，日本)测定。凝血酶原时间(PT)及采用比浊法(AcL Top，贝克曼库尔特公司，美国)测定，国际标准化比值=(患者PT/对照PT)×国际敏感指数(ISI)。病毒学检查，采用微粒子酶免分析法(microparticle enzyme immunoassay，MEIA)检测(Cobas e601，罗氏公司，德国)血清HBsAg、Anti-HBs、HBeAg、Anti-HBe和Anti-HBc；HBV DNA测定，采用Applied Biosystems 7500荧光定量扩增仪(PE公司，美国)Real-time PCR磁珠法定量测定，试剂为湖南圣湘公司，检测的下线为100 IU/ml。采用罗氏Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan病毒载量系统HBV DNA磁珠法定量测定，检测的下线为20 IU/ml。

1.4 无创血清学诊断指标APRI=(AST/AST正常值上限)×100/血小板计数(109L-1)[5]；LOK评分=-5.56-0.0089×血小板(103/mm3)+1.26×AST/ALT+5.27×INR[5]。

2 结果

2.1 无创指标在不同程度食管静脉曲张患者之间的差异根据内镜检查结果作为诊断的金标准，将患者分为食管静脉曲张(无/轻度)73例，食管静脉曲张(中/重度)421例，比较APRI、LOK评分、FibroScan检查及FibroScan联合APRI和FibroScan联合LOK评分在两组患者之间是否存在差异。以上无创指标在两组患者中差异均有明显统计学意义(见表1)。

2.2 无创指标对食管静脉曲张程度的诊断效率以胃镜检查结果作为金标准，评价无创指标APRI、LOK评分、FibroScan及FibroScan联合APRI和FibroScan联合LOK评分对食管静脉曲张程度的诊断效率。结果显示，FibroScan联合APRI和FibroScan联合LOK具有最高的诊断效率(见表2)。

2.3 配对比较两个联合诊断指标的诊断效率在上述比较中，FibroScan联合APRI和FibroScan联合LOK评分的诊断效率是最高的，以内镜下诊断为金标准，配对比较两种联合诊断方法对食管静脉曲张程度的诊断正确率，结果，FibroScan联合LOK评分的诊断正确率更高，两者比较，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表1 无创指标在不同程度食管静脉曲张患者之间的差异Tab 1 Difference of non-invasive indicators in cirrhosis patients with esophageal varices of different degrees

表2 各种无创指标对食管静脉曲张程度的诊断效率Tab 2 Diagnostic efficiency of non-invasive indicators in cirrhosis patients with esophageal varices of different degrees

注：与FibroScan联合LOK评分比较，*P<0.05。

表3 配对比较两个联合诊断指标的诊断正确率Tab 3 Comparison of the diagnostic accuracy of two combined diagnostic indicators

注：经配对卡方检验，P=0.02。

3 讨论

EVB是肝硬化患者的主要病死原因之一。早期筛查GOV，并对高危患者给予有效的预防治疗，可明显降低其死亡率。胃镜是筛查GOV的金标准，但存在有创、成本高等问题。但近年来以非侵入性的方法筛查GOV成为研究重点。40%的Child-Pugh A级的患者和60%存在腹水的患者存在GOV，且每年新发生GOV的患者约5%[6-7]。由于门脉高压导致肝硬化并发症的发生，因此门脉高压的程度与GOV的程度具有相关性[8-9]。但目前评价门脉高压的存在和严重性的金标准是肝静脉压力梯度(HVPG)，该检查为有创性检查，并且只能在少数的诊疗中心才能进行。文献报道一些血液学的检查被认为与肝硬化相关，但与GOV的相关性仍较差，单独应用仍不能用于GOV的临床筛查，从这些文献中筛选出，APRI评分和LOK评分是与食管静脉曲张程度最相关的指标，且在临床检验中较容易开展[8-10]。已有多项研究显示，在脂肪肝、乙型肝炎及丙型肝炎中FibroScan可以预测肝纤维化，而其他研究显示，FibroScan较血液系统指标能更好地反映肝纤维化程度，且可以用于临床对肝纤维化的诊断检测[11-13]。且在2015年慢性乙型肝炎防治指南中，已经明确提出可以应用FibroScan预测肝脏纤维化程度，FibroScan被认为是准确、可靠、可重复性的检测肝纤维化的方法[3]，研究显示，FibroScan与门脉高压的程度有很好的相关性，FibroScan与肝静脉压力梯度有很好的相关性[14]。但FibroScan能否单独用于预测食管静脉曲张程度仍不明确。由于有文献报道，上诉指标单独用于预测食管静脉曲张程度，均不够准确，因此考虑联合应用上述指标预测食管静脉曲张，以提高诊断效率。

FibroScan检查受干扰因素较多，其中最重要的是肝硬化病因的因素[15]，因此在本研究中，均选择的是乙肝导致的肝硬化患者。其他影响FibroScan检查的因素包括：肥胖、肋间隙大小、操作者经验因素、肝脏炎症性坏死、胆汁淤积、腹水及脂肪变性等多种因素影响。在临床实际工作中，有些因素可以尽量避免，如FibroScan检查时，由1名副主任医师及以上的高年资医师完成，减少人为因素，本组研究的患者选择在肝功能提示转氨酶升高<2 ULN，总胆红素升高<2 ULN时，减少对FibroScan检查的影响，但临床工作中，部分肝硬化患者持续存在轻度转氨酶升高及轻度黄疸，部分患者腹水无法完全消退，成为顽固性腹水并长期存在，患者肝脏脂肪变性和肋间隙大小等因素无法改变。

本研究显示各项无创检查，在不同的食管静脉曲张患者中，均存在明显的差异，应用单一指标预测食管静脉曲张的程度，均表现为诊断效率欠佳，AUROC值在0.8左右，其中FibroScan的检查效果优于无创血清学指标，其AUROC值为0.88，在cut-off值为19 kPa时，其灵敏性为88%，特异性为68%。国外多项研究提示，在预测食管静脉曲张程度时，APRI的AUROC值在0.76左右，而LOK评分的AUROC值在0.8左右，肝脏超声弹性的AUROC值为0.74～0.87[5，15-16]，与本研究显示的AUROC数值基本一致，因此上诉无创指标对预测食管静脉曲张程度均有一定的意义，但仍难以单独作为临床诊断指标使用。

由于FibroScan是反映肝脏的纤维化程度，而无创血清学指标是通过肝功能或凝血功能或血小板等指标间接反映门脉高压的情况，因此两个指标有一定的互补性。联合FibroScan及无创血清学指标，均显示出较原单一指标更好的诊断效率，其AUROC值明显高于单一指标。FibroScan联合LOK指标的诊断效率最高，AUROC值为0.93，当cut-off值为21时，其灵敏性为93%，特异性为90%。FibroScan联合LOK评分与FibroScan联合APRI比较，两者在428例患者中诊断结果一致，在23例患者中两种联合诊断指标均不能明确诊断，而在余下的43例患者中，FibroScan联合LOK评分诊断正确率更高。

综上所述，FibroScan联合无创血清学指标可以提高对乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张程度的诊断效率，其中FibroScan联合LOK评分预测食管静脉曲张程度的灵敏性为93%，特异性为90%，具有一定的临床应用价值。